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    端粒長度與衰老的關系研究概述

    時間:2015-05-04 來源:未知 作者:傻傻地魚 本文字數:2701字
    關鍵詞

      衰老是許多慢病的最重要危險因素之一。目前,端粒長度改變對人的衰老影響研究備受關注,大量研究證實,衰老與端粒長度存在著一定的關系。隨著年齡增長,細胞連續分裂,端粒長度逐漸縮短,染色體結構不穩定使細胞老化喪失增殖能力而死亡,因而認為端粒長度可以用來衡量衰老,且作為人體衰老的生物學標志物。但也有相當一些學者對此認為還需要深入探索。本文在復習相關文獻和近期一些研究的基礎上,就端粒長度與衰老的關系作一概述。

      1 端粒的結構、功能及其檢測方法

      1. 1 端粒結構 端粒是存在于真核細胞染色體末端的特殊結構,由端粒 DNA (6 個堿基重復序列) 和結合蛋白組成。端粒DNA 是富含鳥嘌呤(G) 的高度保守的重復核苷酸序列,人類端粒以 5'-TTAGGG-3‘為重復單位,它位于染色體末端,像帽子一樣包裹著染色體的頭部。此重復序列具有極性,一條鏈富含G,稱 G 鏈,互補鏈富含 C,稱 C 鏈,G 鏈 3’末端形成特殊的環狀結構(D 環、T 環) 以穩定端粒.端粒 DNA 豐富的鳥嘌呤使端粒可以在鏈內和鏈間形成非 Watson-Crick 的 G-G 堿基配對,形成鳥嘌呤四聯體,中間配位結合一個一價金屬離子的二級結構,此結構動力學穩定性很強。端粒 DNA 與結合蛋白形成的特殊復合結構在保證染色體的穩定性中發揮重要作用。

      1. 2 端粒的主要生理功能 端粒具有重要的生理功能: (1) 可以防止染色體末端 DNA 被酶解或兩條染色體的端區融合、丟失或重排,因而其具有保持染色體穩定的功能,從而保證染色體的完整性。(2) 為端粒酶提供底物,解決 DNA 復制末端隱縮的問題,從而保證染色體的完全復制。(3) 決定細胞的壽命,隨著年齡增長,細胞連續分裂,細胞端粒長度逐漸縮短,當端粒縮短到達一定的界限時,染色體結構失去穩定性,使得細胞老化喪失增殖能力而死亡,因而端粒又被稱為“細胞分裂計時器”.

      1. 3 關于端粒 DNA 的檢測技術 端粒 DNA 長度的測量方法很多,最經典、應用最廣泛的方法是 Southern 印跡法 (DNA 印跡法) ,它對測定細胞整體水平端粒 DNA 的平均 TRF 長度具有重要意義。除此之外,端粒的測量方法還有原位雜交熒光定量法(Q-FISH) 、熒光標記原位雜交流式細胞儀定量法(Flow-FISH) 、狹縫雜交法(slot-blots) 、雜交保護分析(HPA) 、液相雜交法(TALA) 等方法。每種方法各有優缺點,Q-FLSH 法能測得每條染色體末端端粒 DNA 重復數量,但主要適用于處于有絲分裂中期的細胞,而衰老細胞較少進入 S 期,故不適合應用于衰老細胞,而且其實驗過程復雜,并需要特殊設備進行定量;Flow-FISH 能測定眾多細胞中單個細胞或單個染色體的端粒DNA 重復數量,快速、準確,但不適用于固態組織.學者們可根據實驗目的及條件選擇相當的方法測量端粒 DNA 長度。

      2 端粒長度改變與衰老的關系
      
      2. 1 影響端粒長度改變的生物因素 研究證實,正常細胞不斷進行分裂、增殖,細胞端粒長度逐漸縮短。老年人較青年人來說,其細胞端粒長度明顯縮短,人體大多數組織平均每年端粒長度減少的變化范圍為 20 ~ 60 bp,當端粒縮短到一定界限,細胞停止分裂,細胞老化而死亡。d'Adda di Fagagna等研究發現,端粒縮短引起 DNA 損傷反應,從而導致基因組不平衡而啟動細胞衰老的過程; 由此,人們創造性地提出端粒的長度決定著細胞的壽命,被后人稱為衰老的“端粒學說”或“細胞有限分裂學說”.Harley的人類端粒與衰老的研究發現,體細胞端粒 DNA 會隨細胞分裂次數增加而不斷縮短,近年 Atzmon 等的研究也發現端粒長度與細胞分裂次數以及與壽命極限有著密切關系。張宗玉等在國內研究發現,人胚肺二倍體成纖維細胞每增齡一代,端粒長度減少約 49 bp,同時還測定了人體外周血白細胞端粒長度隨增齡的變化,結果顯示端粒長度平均每年減少約 35 bp.Unryn 等測定正常人體的外周血細胞中端粒長度隨年齡變化情況(端粒長度在 30 ~49 歲時每年減少 51. 3 bp,40 ~ 80 歲每年減少 19. 8 bp) ,提示隨著細胞不斷分裂,端粒長度逐漸縮短。由此可見,每一次的細胞分裂,染色體都會丟失一部分端粒 DNA 序列,當其縮短到一個臨界長度,即末端限制性片段的長度時 (Hayflick 界限) ,細胞不再分裂,逐漸衰老直至死亡。由于端粒還可能限制細胞的分裂次數,因此也有人將端粒的長度稱為“生命時鐘”.

      2. 2 影響端粒長度改變的心理、社會因素 有研究指出,細胞端粒的長度受氧化應激、炎癥反應、組織修復、慢性疾病、吸煙、體育運動、個性心理以及社會緊張狀態等多種與衰老相關因素的綜合影響,即端粒長度改變除了受生物因素影響之外還受心理和社會因素影響。有研究提示,端粒長度與體質能力呈正相關.Kristine 等研究顯示,端粒長度與認知能力也有關聯.Babizhayev 等在吸煙對人體累積損害的研究中,以外周血白細胞端粒長度縮短作為氧化應激和炎癥損害程度的生物標志物,預示生物衰老的步伐,其結果顯示吸煙加快了人外周血白細胞端粒縮短的進程。Fumagalli 等的研究,在經射線照射的人正常二倍體成纖維細胞中,出現了端粒的損傷,此類損傷不能修復,持續地激活 DNA 損傷反應體系,從而導致細胞衰老。體外壓力誘導的衰老研究中,也發現端粒 DNA遭受損傷,端粒長度縮短.

      2. 3 端粒長度可以反映年齡變化 上述系列研究從不同角度或層面上提示端粒長度改變與人體衰老的關系。正是居于這一前提,有人認為端粒長度能夠更好或更全面地反映人體年齡〔22 ~26〕.Geoff 等在蘇格蘭西部進行了 2 148 人的端粒長度與衰老的橫斷面研究,從生理心理社會三維度評價衰老,認為端粒長度確實增加了時序年齡對衰老的預測效力,其線性分析結果表明端粒長度與年齡呈負相關。有研究結果顯示,端粒長度隨增齡而縮短。Müezzinler 等對白細胞端粒長度與年齡關系的 129 項研究(包括隊列研究在內) 進行 Meta 分析,結果表明,隨著個體衰老,年齡與端粒損傷的負相關關系已得到肯定,加權線性回歸提示每年平均白細胞端粒長度損失 24. 7bp,其中隊列研究結果表明,白細胞端粒長度隨著年齡的增長而縮短,平均每年端粒長度減少范圍在 32. 2 ~ 34. 5 bp.但也有人認為,端粒丟失并不與衰老速度呈絕對正相關,隨著增齡大腦和心肌細胞端粒 DNA 長度未有顯著變化,實驗表明不同組織的端粒長度存在差異,不同種屬端粒長度也不一樣,鼠的端粒比人類長近 5 ~10 倍,但是壽命卻比人類短的多。這些均提示,端粒長度與組織器官及個體的預期壽命并不一致,因而對端粒長度與年齡兩者關系有待深入研究。

      3 結語與展望

      端粒長度與衰老關系的研究作為一個反映人的衰老綜合性指標越來越被人們所重視,尤其在時序年齡與生物學年齡檢測不一致或存在矛盾的情況下,尋求一個更為科學、更可靠、更具代表性的生物學標志物,是當今老年醫學或老年保健學迫切面臨且需要解決的現實課題,端粒長度在這方面的優勢已初見端倪,相信在不久的將來會獲得更多的突破。

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