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    肥胖抵抗機制研究進展與展望

    時間:2015-08-10 來源:未知 作者:傻傻地魚 本文字數:3501字
    摘要

      肥胖癥是能量攝入和遺傳因素共同導致的慢性代謝疾病,[1]但同樣的高能攝入并不能導致所有人或嚙齒動物產生肥胖。20 世紀 80 年代國外學者在實驗中發現了肥胖抵抗現象,[2]這為能量代謝的研究開拓了一個新的研究方向,也為肥胖研究及其并發癥的發病機制提供了理論參考。

      近年來,有大量研究發現肥胖抵抗大鼠與肥胖大鼠的代謝也存在一定差異,[3 - 4]而關于二者代謝機制差異的研究甚少。本文從肥胖抵抗現象入手,探討了肥胖抵抗機體的代謝機制,并從肥胖抵抗與肥胖機體代謝機制的對比、肥胖抵抗與甲狀腺亢進癥的聯系以及運動干預對肥胖抵抗機體瘦素有效閾值的影響等方面進行展望,以期開拓肥胖抵抗研究的新思路。

      1 大鼠肥胖抵抗現象的發現及界定

      1. 1 肥胖抵抗大鼠的發現

      大鼠被廣泛應用于生物學及醫學研究中。實驗中,肥胖大鼠模型的建立通常用高脂飼料飼喂同周齡wistar 或 SD 大鼠,誘導大鼠產生單純性肥胖。[5 -6]20 世紀 80 年代,Levin 在實驗中發現用高脂飼料喂養的同一品系同批大鼠,一部分大鼠會發生肥胖,而另一部分大鼠雖然攝入高脂飼料,但并未產生肥胖。研究者將前者稱為飲食誘導的肥胖(diet-induced obe-sity,DIO)大鼠,將后者稱為飲食誘導的肥胖抵抗(diet-induced obesity resistance,DIO-R)大鼠。[2]

      1. 2 飲食誘導的肥胖抵抗大鼠的篩選標準目前,肥胖抵抗大鼠的篩選方法較多,但尚無統一的標準,概括而言有:體重梯度篩選法、[3,7]平均體重對比篩選法[4,8]以及體重增量對比篩選法[9]等。

      體重增量對比篩選法是將實驗組大鼠體重增量大于對照組體重增量均值加 1 倍標準差作為肥胖標準,將體重增量小于對照組體重增量均值作為肥胖抵抗的篩選標準,首先,這一方法引入標準差,排除了同批大鼠體重差異過大的情況,且充分剔除了肥胖易感程度處于肥胖和肥胖抵抗之間的大鼠;其次,加入對照組對比,充分的尊重實驗的客觀性;最后,引入體重增量,考慮到大鼠初始體重差異,保證實驗的嚴謹。

      2 肥胖抵抗大鼠與肥胖大鼠代謝差異

      2. 1 肥胖抵抗大鼠與肥胖大鼠血糖差異

      有研究表明,肥胖抵抗大鼠血糖水平明顯低于肥胖大鼠,[10]亦有實驗表明,肥胖抵抗大鼠和肥胖大鼠血糖水平并無明顯差異。[11]關于肥胖抵抗大鼠與肥胖大鼠血糖水平差異還有待深入研究。

      2. 2 肥胖抵抗大鼠與肥胖大鼠血脂差異

      大多研究表明,高脂飼喂的肥胖抵抗大鼠與肥胖大鼠血脂并無明顯差異[4,10 -12].筆者認為由于高脂飼喂,肥胖抵抗機體也存在脂代謝紊亂。

      2. 3 肥胖抵抗大鼠與肥胖大鼠體脂差異

      肥胖抵抗大鼠腎周脂肪、附睪脂肪及體脂含量均低于肥胖大鼠,而前者體脂含量低于普通飼料喂養的對照組,可能與其運動量等因素有關。[4,13]

      2. 4 肥胖抵抗大鼠與肥胖大鼠 ATP 生成量差異

      有學者將肥胖抵抗大鼠與肥胖大鼠 ATP 生成量進行比較,發現肥胖抵抗大鼠肝臟、心臟、肌肉 ATP 生成量均高于肥胖大鼠。[13]脂肪組織與肌肉組織靜息耗能存在差異,肥胖抵抗與肥胖大鼠體脂含量差異可能是造成二者 ATP 生成量差異的影響因素之一。

      2. 5 肥胖抵抗大鼠與肥胖大鼠食物利用差異

      有研究發現,肥胖抵抗大鼠與肥胖大鼠蛋白質利用率并無差異;但肥胖大鼠脂肪吸收量明顯高于肥胖抵抗大鼠;[3]還有研究發現肥胖抵抗大鼠糖類吸收量低于肥胖大鼠。[14]這可能是造成肥胖差異的影響因素之一。[15]大量學者的研究表明肥胖抵抗大鼠與肥胖大鼠代謝存在差異,而二者機制差異有待深入研究。

      3 肥胖抵抗機制研究

      現階段,肥胖抵抗機制的研究主要集中在瘦素、胰島素等激素及遺傳因素與肥胖抵抗的關系。

      3. 1 瘦素對肥胖抵抗的影響

      瘦素(leptin,LP)是白色脂肪組織分泌的蛋白質類激素。能作用于中樞神經系統,具有抑制食欲,控制能量攝入,增加能量消耗的作用,同時還影響脂肪代謝,抑制脂肪合成,促進脂肪分解。

      3. 1. 1 肥胖與瘦素抵抗

      多數研究表明,肥胖抵抗大鼠血清瘦素水平低于肥胖大鼠,肥胖大鼠機體存在瘦素抵抗現象。[12,16]在飲食誘導肥胖的嚙齒動物中,脂肪組織中 ob RNA 表達增加,血清瘦素水平升高,并對外源性瘦素產生抵抗,而瘦素轉運系統具有可飽和性[17 - 18]以及瘦素與白細胞介素 -1(IL - 1)的拮抗作用[19]也對肥胖機體的瘦素抵抗起到推波助瀾的作用。

      3. 1. 2 瘦素與肥胖抵抗及研究展望
      
      多數研究表明,肥胖抵抗大鼠機體瘦素敏感性良好,且血清瘦素水平較肥胖大鼠低。這就避免了血清瘦素水平高與 IL - 1 產生拮抗,避免機體產生瘦素抵抗。有實驗發現,小鼠剔除蛋白酪氨酸磷酸酶 1B(pro-tein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B) 基因后,其瘦素敏感性增強,[20 -21]肥胖與肥胖抵抗機體 PTP1B 水平是否有差異,還有待深入探討。

      目前,關于肥胖抵抗機制的研究較少,而瘦素是機體能量代謝的主要激素,深入探討瘦素與肥胖抵抗的關系有助于肥胖抵抗機制的研究。

      3. 2 胰島素對大鼠肥胖抵抗的影響

      胰島素(insulin,INS)是胰島 B 細胞受葡萄糖、胰高血糖素等刺激而分泌的一種蛋白質激素。胰島素是機體內唯一降血糖的激素,具有抑制糖異生的作用。
      
      3. 2. 1 肥胖與胰島素抵抗

      多數研究表明,肥胖與胰島素敏感性有一定關系,肥胖抵抗大鼠胰島素水平低于肥胖大鼠及普通飼料喂養的對照大鼠,而肥胖大鼠存在胰島素抵抗現象。[10 -12,16]有研究表明,肥胖機體脂肪代謝供能較肥胖抵抗機體多,導致血漿游離脂肪酸增高,脂肪酸具有影響胰島素介導的葡萄糖轉運的作用,且脂肪酸能抑制葡萄糖刺激胰島 B 細胞分泌胰島素。[23]

      還有實驗證明,肥胖機體存在高血糖、高血脂的現象,這會引起機體氧化應激反應,對胰島素抵抗有著推波助瀾的作用。[24 -25]

      3. 2. 2 胰島素與瘦素的相互影響與肥胖抵抗

      瘦素和胰島素都是能量代謝系統的主要激素,近年來在肥胖抵抗研究中越來越重視胰島素和瘦素調節機制的相互影響及相互關系。[26 - 30]有大量實驗證明,肥胖抵抗大鼠血清瘦素水平及胰島素水平明顯低于肥胖大鼠,后者同時伴有胰島素抵抗和瘦素抵抗。[3,11,16]國內學者研究發現,血清瘦素增高比胰島素增高出現得早,高瘦素血癥參與了胰島素抵抗的形成和維持。[31]國外有學者還發現,瘦素可影響胰島素分泌,瘦素信號轉導通路缺陷,出現周圍組織的瘦素抵抗,破壞了脂肪一胰島素軸的反饋調節,從而導致胰島素抵抗。[32]

      然而,關于肥胖抵抗及肥胖這兩種現象的產生以及與胰島素、瘦素的關系在以后的研究中值得深入探討。

      3. 3 大鼠肥胖抵抗的其他影響因素

      3. 3. 1 抵抗素與肥胖抵抗

      抵抗素(resistin)是一種富含半胱氨酸的分泌蛋白,被認為可能是肥胖和胰島素抵抗之間的重要鏈接。有實驗發現,肥胖抵抗大鼠血清抵抗素水平較肥胖大鼠低,而隨著時間及機體肥胖程度的增加,血清抵抗素水平及胰島素抵抗水平均提高。[33 - 34]提示機體抵抗素水平可能是產生胰島素抵抗的影響因素并通過胰島素調節機體脂代謝。

      現階段,關于抵抗素的研究主要圍繞其與胰島素的拮抗作用展開,而抵抗素對肥胖抵抗現象的產生及其機制的影響還有待深入研究。

      3. 3. 2 脂聯素與肥胖抵抗

      脂聯素(adiponectin,ADPN)是一種內源性生物活性多肽或蛋白質,是胰島素增敏激素。有實驗表明,肥胖大鼠血清脂聯素水平明顯低于肥胖抵抗大鼠。[4]筆者認為可以將脂聯素與胃饑餓素(ghrelin)結合起來研究,[35]探討二者之間是否存在反饋調節機制,導致肥胖抵抗與肥胖大鼠食物攝入量有所差異。

      3. 3. 3 解耦聯蛋白與肥胖抵抗

      解耦聯蛋白(uncoupling protein,UCP)是一種線粒體內膜上的質子轉運蛋白,能導致機體產熱增加,代替能量儲存。其中 UCP1 在棕色脂肪組織中表達,UCP2在白色脂肪中分布較多,而 UCP3 在骨骼肌中高表達。有實驗表明,高脂飼喂后,肥胖抵抗大鼠褐色脂肪UCP1、白色脂肪 UCP2、和骨骼肌的 UCP3 表達均高于肥胖大鼠;[36]也有實驗表明,高脂飼喂并沒有使二者骨骼肌 UCP3 表達產生差別。[37]

      然而,UCP 對于機體能量代謝的影響仍是研究熱點。

      4 肥胖抵抗研究展望

      (1) 現階段,國內外關于肥胖的研究多從肥胖機體入手探討其發生機制。肥胖抵抗機體較肥胖機體瘦素、胰島素敏感性高,能量代謝狀況較好,筆者認為從肥胖抵抗機體入手,對比二者代謝及機制差異,對肥胖癥發病機制的研究具有積極作用。

      (2) 有醫學實驗發現甲狀腺亢進癥大鼠代謝率高,體重消減,[38]筆者未發表的實驗數據顯示,肥胖抵抗大鼠體重較對照大鼠低,且前者靜息代謝率高。有研究表明,UCP3 對于機體的靜息代謝率有著重要影響,[39]在以后的研究中可以將二者骨骼肌 UCP3 水平及靜息代謝率進行比較,探討甲亢與肥胖抵抗的聯系。

      (3) 關于肥胖與肥胖抵抗大鼠瘦素受體及二者瘦素有效閾值的研究較少,且目前提高機體瘦素敏感性的途徑在日常生活中較難實現,[40 - 41]因此嘗試運動干預并監控、對比二者有效瘦素閾值的變化對大眾健身、減體重有指導意義。

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