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    熱射病發病機制的研究進展文獻綜述

    時間:2015-05-12 來源:未知 作者:小韓 本文字數:5329字
    本篇論文快速導航:
    第1部分:中暑熱射病致CNS病變的病例分析
    第2部分:熱射病致CNS病變9例臨床資料與診斷方法
    第3部分:熱射病致多系統損害治療結果與討論
    第4部分:熱射病致中樞神經系統病變診療結論與參考文獻
    第5部分:熱射病發病機制的研究進展文獻綜述

      熱射病發病機制的研究進展
      
      摘要:熱射病(包括円射病)是重癥中暑的最嚴重的類型,亦稱中暑性高熱,為致命性中暑,如不及時搶救常危及生命或遺留較嚴重的后遺癥,給患者、家庭及社會造成重大負擔。人們對熱射病的認識已有數個世紀,但并未明確認識其具體的發病機制。本文綜合國內外學術進展對熱射病的發病機制進行綜述,以期將熱射病發病機制的基礎研究與臨床應用相結合,尋求更有效的治療途徑。

      關鍵詞:熱射病 發病機制 膿毒血癥
      
      中暑是高溫高濕環境下由熱平衡失調和(或)水鹽代謝紊亂等引起的一種以中樞神經系統和(或)心血管系統障礙為主要表現的急性熱疾病。中暑按病情嚴重程度分為先兆中暑、輕癥中暑和重癥中暑,后者又根據臨床表現特點不同分為熱射病(包括日射病)、熱疫攣和熱衰竭,熱射病是重癥中暑中病情最嚴重的一種。

      國外文獻對熱射病的定義為:暴露于高熱環境(經典型/非勞力型)或高強度體力勞動(勞力型)條件下,出現中心體溫升高超過4(rc及中樞神經系統功能障礙而引起譫妄、驚厥或者昏迷等癥狀的一種重癥疾病[1].熱射病分為兩類:經典型熱射病和勞力性熱射病。經典型熱射病多發生于幼小、年老、免疫力低下、有基礎疾病的人,是長時間暴露于高溫環境造成。而勞力性熱射病是由于長時間于高溫高濕的環境中從事高強度的體能作業造成,多發生于軍事人員、健康中青年人、運動員等。由于在高溫、高濕和強烈的太陽直射環境下,機體通過傳導、對流、轄射及蒸發4種散熱途徑被切斷,外界大量的熱傳入人體,加上勞動時代謝產熱量增髙,人體對熱應激的兩種生理防御機能(血液循環調節和出汗調節)都不足以對抗強大的熱應激,致使體內積熱,核心體溫升高,體溫調節中樞崩淸,最終發展為熱射病。熱射病起病急劇,危險性極大,不僅體溫調節系統功能失調,常伴有循環系統、體液調節系統、中樞神經系統、消化系統等的損害,甚至發生急性器官功能衰竭。熱射病的主要前驅癥狀為頭痛、頭暈、嚴重口渴、惡心、嘔吐等。若無干預可隨之出現突然停止出汗,溫急劇升高,可伴有呼吸淺快、注意力不集中、躁動不安、意識模糊、記憶減退、譫妄、驚厥、四肢抽搐直至昏迷。主要體癥可見:

      瞳孔縮小,瞳孔反射及膝跳反射減弱或消失,脈搏微弱不規則,甚至出現不規則的呼吸,這是極其危險的表征。尿中出現蛋白、紅、白細胞及尿中氯離子、鈉離子減少是重要的生化指標。上述定義或分型更多的是基于中暑的外在表現,而對發病機制和本質特征的反映并不明顯。現將國內外熱射病發病機制的研究總結如下。

      1 直接熱損傷機制
      
      1.1 體溫調節功能障礙
      
      人體維持機體在37°C的相對恒定的溫度是在體溫調節中樞的調控下通過多種因素的參與而實現的。體溫調節中樞主要位于視前區一下丘腦(preoptic anteriorhypothalamus, PO/AH),它接受來自外周和深部溫度信息,通過神經遞質、細胞因子、中樞調節介質等的共同作用,在體溫調定點的限制下,實現體溫調節。正常情況下,體溫小幅度升高(〈1°0就會刺激機體使體溫調節中樞作出應答內臟血管收宿(尤其是腸道和腎臟),皮膚及肌肉血管擴張,血液重新分布;機體同時啟動熱發汗機制,此為熱環境中機體散熱的主要途徑(機體通過傳導、對流、福射及蒸發4種途徑散熱),體內的熱量通過汗液蒸發散發到環境中,如果相對溫度、濕度過高,汗液分泌量大于蒸發量,機體失水多但起不到散熱作用稱之為無效性汗分泌,造成熱蓄積,進而導致體溫調節中樞崩漬[3].熱量不能及時從體內散發出去,體溫每5 min便會升高rC“],體溫長時間維持在4(rC以上,便會導致熱射病的發生。

      下丘腦內不同神經遞質的受體亞型有不同的調節作用下丘腦中腎上腺素受體以a 2、e受體為主,0受體并不參與體溫調節,兒茶酷胺在體溫調節中樞的作用經a 2受體介導。5-HT2受體介導體溫升高[6],相反5-HTiA受體引起體溫下降,并且體溫下降可被5-HTiA受體措抗劑抑制。

      炎性細胞因子在調節發熱中起著重要作用,目前有研究提出了以下3個假設:①炎性因子經過血液循環,作用于腦內具有密集血管結構而缺少血腦屏障的室周器(circumven-tricular organs, CVOs)(終板血管區、穹隆下器官、最后區),室周器內的細胞可通過特別的受體識別信號分子并進行信息傳遞;②盧員內組織內皮細胞或血管周圍細胞上的特別受體與炎癥因子結合,并向中樞傳遞信號③細胞因子可通過特殊轉運系統進入血腦屏障④神經傳遞假說[”‘內毒素進入肝臟被Kupffer細胞攝取后,產生激活的補體,補體又作用于Kupffer細胞,使其釋放前列腺素PGE2,PGE,激活局部迷走神經,神經沖動投射至視前區下丘腦前部,通過下丘腦內去甲腎上腺素與受體結合激活發熱途徑。

      1.2 直接熱損傷學說
      
      人類在臨界高體溫閾值41.6°C?42°C下,可持續45 min?8 h.在49°C-5(rC的情況下,5 min內就會發生細胞不可逆性壞死高熱直接作用于組織細胞的時間和組織細胞熱敏感性決定了組織損傷程度的高低。持續高熱導致熱休克蛋白失去保護作用導致細胞內蛋白質變性,使細胞膜喪失其穩定性,細胞膜的完整性遭到破壞,細胞骨架損傷塌陷,酶及線粒體功能障礙,最終致細胞快速死亡.

      2 內毒素模型學說
      
      2.1內毒素
      
      最近關于熱休克發病機制的研究顯示機體對熱應激的反應是極其復雜的,最被認可的模型假說是類膿毒血癥現象。正常情況下,數百種生活在腸道中的革蘭陰性菌釋放的血菜脂多糖(lipopolysaccha-ride,LPS),又稱類毒素,很少通過腸道粘膜屏障進入血液循環引發臨床癥狀,即使有少量進入體循環也會被肝臟及時清理,而不影響中樞或循環系統。熱射病時,患者血菜中內毒素的濃度顯著增高,遠高于其常規的致死濃度1 ng/ml['5].給予抗脂多糖抗體預處理后,當猴的核心體溫(core temperature; Tc)升高到43. 5°C時,相較于對照組16%的存活率,實驗組存活率達100%,盡管實驗組所有猴在Tc繼續升高至43. 8°C時死亡,但在給予相應處理后其生存時間較對照組延長5倍[37].這也驗證了類膿毒血癥假說模型。

      熱射病時,機體應對熱應激的正常反應是內臟血管的血液被重新分配到外周血管以輔助散熱,機體為應對高熱致炎癥因子激活⑴,炎性因子反過來使熱休克蛋白合成上調。隨著熱負擔的增加,機體血液重新分布及出汗蒸發等方式消耗更多的液體及電解質,使內臟有效循環血量銳減,內臟缺血并高熱損傷、氧化應激、再灌注損傷以及炎性細胞募集等作用下,小腸粘膜屏障完整性遭到破壞,大量LPS進入門脈循環,超出肝臟及免疫系統的清除能力,從而進入血液循環產生了內毒素血癥,導致全身炎癥性反應,急性期炎癥反應的進一步放大而使其類似膿毒血癥,引起了組織細胞壞死、DIC、橫紋肌溶解癥、MODS以及其他的常見熱射病癥狀⑴。

      2. 2炎性細胞因子
      
      熱射病時LPS進入血液循環,而循環中LPS激活了急性炎癥性反應,中性粒細胞和單核細胞是機體炎癥反應急性期主要炎癥細胞,LPS誘導其產生多種細胞因子,如:TNF-a, IL-6、IL-1,等。TNF_a與IL-1促進了炎癥反應,并導致機體發熱,稱之為促炎細胞因子。抗炎細胞因子IL-Ira、IL-6、IL-10、sTNF-rl、STNF-r2的作用主要為對抗調節TNF-a,IL-1.

      TNF-a釋放增加主要促進IL-1的產生和炎癥反應,誘導機體產生酸中毒,引起血管擴張及細胞壞死,TNF-a還增加血管內皮細胞通透性,破壞內皮屏障,導致血漿丟失血容量減少引起失血性休克[17].在TNF-a基因敲除小鼠中,內毒素誘導產生的急性期細胞因子可被阻止[18],這說明TNF-a在熱射病病程中起著關鍵的作用。IL-1可使機體產生低血壓,破壞心血管系統的穩定性,其通過IL-8或直接刺激骨髓中性粒細胞釋放,促進了炎癥反應。由此,IL-1與TNF-a在類膿毒血癥的急性時相中起協同作用。IL-6是由IL-1、TNF-a誘導產生,是抗炎細胞因子可抑制IL-1及TNF-a的表達,也可調控其它炎細胞因子水平,緩解炎癥反應,促進肝內急性期反應蛋白合成,增強機體抗感染、抗損傷的能力其濃度與熱射病的嚴重性呈正相關[21)'21].

      2.3 熱休克蛋白
      
      熱休克蛋白(heat shock or stress proteins,HSPs)分子量大小在27-llOkDa之間,根據其大小及功能分為5群(見表1)。在正常情況下,HSPs作為分子伴侶,維持蛋白質構象和協助蛋白轉運;在應激狀態下,機體立即啟動進化上最古老的細胞保護機制一熱休克反應(heat shock response, HSR),阻止蛋白聚合、重疊,并促進不可逆的變性蛋白降解。許多研究已證實重癥中暑時存在全身內毒素血癥[15' 22]和循環中細胞因子升高[15].HSR通過阻止內毒素進入血液循環以及抑制隨后出現的炎癥放大的級聯反應,在維護腸道粘膜的完整性上存在至關重要的間接作用,HSPs在內毒素血癥及炎癥細胞因子反應過程中扮演重要角色,HSP過程中最主要的成分是熱休克蛋白70 (heat shock protein70, Hsp70)和熱休克轉錄因子-1 (heat shock transcription factor 1,HSF-1),熱射病時細胞內升高的HSP70與腸道上皮細胞通透性降低密切相關[23],因此,HSP70的聚集與內皮屏障的完整性相關提示多細胞生物耐熱性與HSPs有關。HSP保護粘膜屏障可能是通過穩定細胞骨架或者細胞間的連接起作用,這兩種途徑也是阻止內毒素易位的重要因素。HSP27參與一些細胞因子(IL-1 TNF-a)的信號轉導熱誘導機體細胞因子表達上調激活HSP27,反過來,HSP27又穩定細胞肌動蛋白微絲[25],因此直接熱效應或細胞因子表達上調,誘導細胞HSPs聚集減輕腸道屏障的損傷,從而使機體適應于升高的溫度。

      HSP除了介導的屏障完整性,而且參與機體對內毒素的耐受性,細胞內HSP基因的過度表達及HSPs的聚集使動物[26'27]和細胞_對內毒素產生耐受性。巨噬細胞刺激使HSPs聚集導致炎癥因子(IL-1 TNF-a)轉錄抑制及分泌減少[29].同樣,在經歷了熱應激并產生內毒素血癥的動物,聚集的HSP70使循環中TNF-a減少.

      除此之外,HSPs的細胞聚集使細胞抵抗TNF-a的細胞毒性作用[31],最終TNF-a和IL-1上調HSPs[24'32].綜上所述,熱休克蛋白的反應與調控內毒素耐受性、細胞因子產物和細胞因子敏感性的細胞因子途徑密切相聯,至于細胞因子途徑中HSPs直接參與還是只是其中的重要標志物還有待研究。

      綜上所述,HSPs的聚集可減輕高熱引起的可逆性上皮通透性;HSP70的集聚可增加細胞及動物對內毒素的耐受性
      
      2.4運動因素
      
      流行病學研究表明,長時間的劇烈運動可增加上呼吸道感染的風險_.這說明長時間的劇烈運動可能抑制了機體的免疫系統的功能,從而增加了感染機會。

      研究證實運動對免疫系統具有抑制作用,研究表明運動打破Th,與Th2細胞間的調節平衡、抑制NK細胞的細胞毒活性、抑制淋巴細胞增殖反應,運動因素就是通過以上三個途徑影響免疫功能W3.1?細胞的主要功能是細胞免疫,Th2細胞主要參與了體液免疫。劇烈運動時Th,細胞免疫被抑制,從而刺激產生更多的作2細胞因子(如:IL-6 TNF-a)。Th,介導的細胞免疫被抑制后將增加機體感染的機會,減弱免疫系統清除血液循環中LPS的能力。Th2介導的體液免疫與細胞因子(IL-lra、IL-6、IL-10、sTNF-rl、STNF_r2)在內毒素引發的急性炎癥性反應中起著重要作用。

      正常情況下,NK細胞通過細胞毒活性效應可直接清除血液中的內毒素,B淋巴細胞活化后產生抗體與LPS形成抗原抗體復合物而被清除。劇烈運動后2小時內,淋巴細胞增殖反應較運動前顯著減弱,而且NK細胞的細胞毒活性也降低43%-61%,這種抑制NK細胞毒性和淋巴細胞的增殖反應的現象反映了運動因素抑制了機體對抗LPS的作用。劇烈訓練后,即使在訓練有素的運動員中,血清中的抗LPS抗體(IgG IgM)濃度也明顯下降[35].

      另外,研究發現在運動過程中,腸道的血流量減少約80%,腸道的缺血缺氧可致便血、腹瀉、腸痙攣等表現,這種腸道血流的減少可持續到運動停止后90min:

      除此之外,熱應激使血液重新分布進一步加重內臟缺血。因此,劇烈運動和高熱共同導致腸道損傷、破壞腸道粘膜完整性,為腸道細菌易位產生LPS釋放入體循環奠定基礎,而運動對免疫功能的抑制作用,降低了體內對LPS的清除能力,增加了感染的機會,促進并加重了內毒素血癥的發生、發展。

      隨著全球溫室效應的加劇,高溫氣候及熱浪襲擊已對人類尤其地處熱帶、亞熱帶地區的居民造成嚴重危害,熱射病越來越引起全球人們的重視。總結上述熱射病的發病機制:高熱、運動導致小腸粘膜屏障通透性降低,引發內毒素血癥,激發炎癥介質的大量釋放,引發全身炎癥反應綜合癥,從而引起中樞神經系統損傷、凝血功能障礙、橫紋肌溶解等多器官功能障礙甚至多器官衰竭。中樞神經系統功能障礙是熱射病一個特征性的癥狀,如注意力不集中、記憶減退、易激惹、譫妄、驚厥、昏迷等,神經系統損傷并出現精神癥狀是熱射病的關鍵指征,熱射病病人首先表現的就是精神癥狀。熱射病患者體液大量丟失,血液濃縮,血液黏度增高,同時高熱損傷血管內皮,加之內毒素引發全身炎癥反應綜合癥,共同激活凝血途徑,這是熱射病并發DIC的基礎。高熱、運動、內毒素血癥誘導細胞膜損傷,引發橫紋肌溶解癥。直接熱損傷及SIRS導致臟器損傷包括:急性心、肺、肝、腎損傷,胃腸功能紊亂、出血等。

      總結與展望
      
      到目前為止,盡管熱射病的發病機制尚處在研究階段,但其熱誘發,炎癥細胞因子介導,HSPs、神經遞質等的參與,類似于膿毒血癥的發病過程已得到大多數專家共識。類膿毒血癥這一模型的建立,為更深一步的研究熱射病的發病機制的分子生物學、組織病理學基礎提供了一個有價值的平臺。熱射病的高致殘率、高死亡率,迫切需求將來有更多、更深入的研究,以期通過多種途徑有效地阻斷熱射病的發生、發展。相信在不久的將來,人們一定會攻克這一醫學難題。

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