• <table id="zigek"></table>
  • <acronym id="zigek"></acronym>
    <big id="zigek"></big>
    <tr id="zigek"><s id="zigek"></s></tr>

    學術堂首頁 | 文獻求助論文范文 | 論文題目 | 參考文獻 | 開題報告 | 論文格式 | 摘要提綱 | 論文致謝 | 論文查重 | 論文答辯 | 論文發表 | 期刊雜志 | 論文寫作 | 論文PPT
    學術堂專業論文學習平臺您當前的位置:學術堂 > 畢業論文 > 在職碩士論文 > 同等學力碩士論文 > 臨床醫學碩士論文

    乙肝抗病毒治療相關研究綜述

    時間:2015-02-10 來源:未知 作者:小韓 本文字數:11644字

      第 2 章 綜 述

      乙型病毒性肝炎是嚴重危害人類身體健康的傳染性疾病,全球約有 20 億人曾感染過乙型肝炎病毒(HBV),其中 3.5 億人為慢性 HBV 感染者[1]。每年約有 100萬人死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化及原發性肝細胞癌。乙型病毒性肝炎是我國多發病、常見病,我國乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶者人數為 1.2 億,約占世界乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶總數的 1/3,為病毒性肝炎高發國家之一[4],慢性乙型肝炎患者預后多數不良,常發展為肝硬化或原發性肝癌,嚴重危害人民健康,給社會和經濟帶來沉重的負擔。

      乙型肝炎病毒的復制直接關系到乙型肝炎的發展、治療、預后及轉歸。因HBV 基因組功能結構致密復雜及 HBV 基因的易變異性,打破了傳統認為 HBeAg 消失或抗-HBe 產生是 HBV 清除的標志。對于乙型肝炎病人和攜帶者傳染性高低主要取決于血液中 HBV-DNA 水平,但 HBV-DNA 定量測定的設備復雜、檢驗環境防污染條件要求嚴格[2]、費用較高等相對不利因素,使 HBV 血清學標志物與 HBV-DNA定量相關性成為研究熱點,從而為尋找更有實用性、可靠性臨床病毒檢測指標,為病情的診斷、治療方案的選擇及療效判定提供幫助。

      2.1 乙型肝炎病毒復制方式、病毒學特點及乙型肝炎感染自然史

      乙型肝炎病毒(Hapatitis B,HBV)侵入人體后,與肝細胞膜上受體結合脫去包膜,穿入肝細胞質內脫去衣殼,其中部分雙鏈環狀HBV-DNA進入肝細胞核內,在宿主酶的作用下,以負鏈DNA為模板延長正鏈,修補正鏈中裂痕區,形成共價閉合環狀DNA(cccDNA),然后在宿主RNA聚合酶作用下進一步轉錄形成長度不同的mRNA,其中長度3.5kb的mRNA含有HBV-DNA序列上的全部遺傳信息,稱為前基因組RNA。前基因組RNA在肝細胞胞質中作為模板,在HBV逆轉錄酶作用下,合成負鏈DNA;再以負鏈DNA為模板,在HBV-DNA聚合酶作用下,合成正鏈DNA,形成子代的部分雙鏈環狀DNA,最后裝配成完整的HBV,釋放至肝細胞外。胞質中的部分雙鏈環狀DNA也可進入肝細胞核中,再形成cccDNA并持續復制,cccDNA半衰期長,不易在體內徹底清除。HBV屬于嗜肝DNA病毒,完整的HBV為雙層衣殼顆粒,稱為Dane顆粒,外層為脂蛋白包膜,包膜內為病毒衣殼,或稱為核心顆粒,核心顆粒內含有病毒基因組及聚合酶。HBV基因組功能結構致密,其負鏈有4個部分重疊的開放閱讀框架(Open Reading frame,ORF):C、P、S、X,分別編碼核殼蛋白、聚合酶、外膜蛋白及X蛋白。前S-S基因通過3個不同的翻譯起始點分別從共同讀碼框架的3個起始密碼子開始編碼3種病毒表面抗原,其中相對分子量24000的S蛋白(即HBsAg)數量最多。HBV 的S 區與HBV 的感染、組裝和復制相關聯,能反應機體內HBV 復制、突變和傳染等情況[5]。前C-C基因編碼乙型肝炎核心蛋白(HBcAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg),前C編碼一個信號肽序列,引導蛋白鏈進入分泌旁路,當蛋白鏈經過高爾基復合體時,細胞蛋白酶切割產生相對分子量為16000的HBeAg分泌進入血液。P編碼區域是最長的開放讀碼框,特異編碼病毒聚合酶,參有DNA合成。X開放閱讀框架編碼X蛋白,調節宿主細胞信號傳導,間接和直接影響宿主和病毒基因表達,X蛋白活性是體內復制及病毒播散所必須。

      人感染 HBV 后,病毒持續存在 6 個月仍未清除者稱為慢性 HBV 感染,根據EASL 臨床指南 HBV 慢性感染的不同階段將慢性乙型肝炎分為免疫耐受期(IT)、免疫清除期 (IC)、非/低水平復制期(LR)、HBeAg 陰性肝炎期(ENH)、HBeAg陽性肝硬化期、HBeAg 陰性肝硬化期[6]。臨床上通常根據 Child-Pugh 分級評分對肝硬化進行分級,A 級≤6 分,B 級 7-9 分,C 級≥10 分。代償期肝硬化一般屬于 Child-Pugh A 級,失代償期肝硬化一般屬于 Child-Pugh B、C 級。曾有對一項 684 例慢性乙型肝炎前瞻性研究表明,慢性乙型肝炎病人發生肝硬化估計年發生率為 2.1%。另一項對 HBeAg 陰性慢性乙型肝炎進行平均 9 年(1-18.4 年)隨訪,肝硬化及肝癌的發生率分別為 23%、4.4%。發生肝硬化高危因素包括病毒載量高、HBeAg 持續陽性、ALT 水平高或反復波動、嗜酒、合并 HCV、HDV 或 HIV 感染等。HBeAg 陽性病人肝硬化發生率高于 HBeAg 陰性者。而肝硬化失代償的年發生率約 3%。

      2.2 HBV 血清學指標及常見的 HBV 變異

      開展 HBV 血清標志物檢測,評判 HBV 感染復制情況,是有效防治乙型肝炎的前提和依據。乙型病毒性肝炎(HBV)感染的檢測主要包括病毒學和血清學兩部分,病毒學檢測指標主要包括血清 HBV-DNA 和共價閉合環狀 DNA(cccDNA)[7],血清學檢測指標即血清 HBsAg、抗-HBS、HBeAg、抗-HBe 和抗-HBc 等五項標志物。

      HBV-DNA 定量水平被認為是肝臟病情進展的重要預測因素之一,當乙肝病毒處于高復制狀態時,宿主可產生免疫活動而清除病毒,進而發生免疫相關的嚴重肝損傷,而乙肝病毒的激活是多種因素共同作用的結果,其中乙肝病毒變異是病毒生物學特性改變和高復制表達的一個主要原因。HBV 聚合酶是一種逆轉錄酶,因缺少 3'-5‘核酸外切酶 ( 此酶可切除不合理插入的核苷酸)而缺乏校正的功能,且HBV病毒復制產量高,易導致HBV突變, 其變異率比其它 DNA病毒大約要高10倍左右[8].S 區的突變: pre-S 區缺失 pre-S2 的啟動子和 B 細胞、T 細胞表面位點識別編碼區,仍保留 pre-S1 區的肝細胞結合位點的編碼區,pre-S1 突變則可降低HBsAg 的表達.C 區的突變:前 C 區最常見變異為 G1896A 點突變,形成終止密碼子(UAG),不表達HBeAg.1987年日本學者 Okamoto在無癥狀 HBsAg攜帶者外周血分離 HBV-DNA 中發現 pre-C 區突變,且此區的突變可能與 HBV 的基因型有關[3],Blum進一步研究證明 pre-C 區的突變對 HBV-DNA 復制能力影響不大,但此突變可滅活pre-C 區開放讀碼框從而導致 HBeAg 的缺失。BCP 變異:Okamoto 等[10]觀察到核心蛋白啟動子(CP)A1762 和 G1764 雙位點替換突變株與野毒株共存現象,基本核心啟動子(BCP)控制 pre-C mRNA 和 CRNA 的轉錄。Takahashi 認為這一變異可下調pre-C 和 C mRNA 的合成,從而有利于病毒的復制作用[11]。X 基因變:Moriyama[12]通過 HBV 全某因轉染 HepG2 細胞試驗發現,X 基因 8 個核苷酸(nt1763-1770)的缺失和 20 個核苷酸(nt1753-1772) 缺失的變異株較野毒株明顯減少 HBsAg、HBcAg 及HBeAg 的合成量和 HBV 的復制水平。

      2.3 HBsAg、HBeAg 與 HBV-DNA 定量檢測的意義

      乙肝表面抗原(HBsAg)定量檢測早在20年前就被提出,乙肝表面抗原(HBsAg)為臨床上最常見檢出的HBV感染血清學指標之一,近期以血清HBsAg定量作為慢性乙肝抗病毒療效觀察及治療終點已得到認可,逐漸成為幫助監測感染階段及治療應答的有用新指標[13]。乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)是機體感染乙型肝炎的標志之一,見于急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、肝硬化或無癥狀攜帶者。國內[6]對于HBV感染自然史中表面抗原水平研究中指出HBsAg滴度在免疫耐受(IT)期最高,非/低水平復制期(LR)期最低,非/低水平復制期(LR)、乙型肝炎e抗原( HBeAg)陰性肝炎(ENH)以及肝硬化時HBsAg 滴度低于免疫耐受(IT)期、免疫清除(IC)期,其中肝硬化組 HBsAg 滴度明顯低于免疫耐受(IT)期、免疫清除(IC)期。
      
      與董愛愛[14]、裴彥禎[15]等研究的表面抗原水平(HBsAg)在慢性乙型肝炎進展的不同階段, 隨著病情的加重呈現逐漸下降趨勢, 甚至肝癌階段表面抗原可出現陰轉;楊愛[16]等研究的乙型肝炎病毒攜帶者狀態HBsAg與肝功能水平呈負相關結果一致。

      乙型肝炎e 抗原(HBeAg) 陽性是乙肝病毒復制活躍的標志, 當其轉變為乙型肝炎e抗體(HBeAb)時, 普遍認為病毒已經被清除或者復制停止。達到持久的乙型肝炎 e 抗原(HBeAg)血清學轉換是慢性乙型肝炎抗病毒治療滿意的治療終點,因而既往的研究更多地關注于 HBeAg 滴度水平的變化。但部分慢性乙型肝炎患者在HBeAg轉陰后血清中仍然可以檢測到HBV-DNA,而且還存在些部分HBeAg和HBeAb雙陽性的患者[17]。Funk ML[18]認為HBeAg陰性的乙肝患者存在前C 區與C區基因突變,致使前C區 mRNA 的產生減少,阻斷了HBeAg 的形成,導致臨床上出現HBeAg缺陷的HBV 血清型,并不能代表HBV復制停止,與國內學者研究一致[4,19]。

      HBV-DNA 水平可直接評估 HBV 復制水平,近年來 HBV-DNA 定量檢測技術得到了廣泛的應用,但是其檢測過程存在檢測設備復雜、檢測環境防污染要求嚴格,檢測價格昂貴、低于檢測下限不容易檢測出等不利因素,所以不易在基層醫院推廣。因此,對于一些初診或大規模的流行病學篩查,乙型肝炎的血清學檢測方法仍為首選方法,目前國內外對于乙肝表面抗原(HBsAg)、e 抗原(HBeAg)定量與HBV-DNA 定量水平相關性成為研究熱潮。表面抗原在血清中以三種形式存在,即球型、管型、Dane 顆粒,而 HBV-DNA 只以 Dane 顆粒形式分泌多血液中,其中球型、管型顆粒因不含有 HBV 遺傳物質,表面抗原與 Dane 顆粒這種量值差異與關系不固定性,影響了表面抗原定量(HBsAg)水平與 HBV-DNA 的相關性,國內大量研究指出[2,13,15]HBsAg 定量與 HBV-DNA 存在正相關性。但謝而付[20]、徐敬軒[21]等指出隨著 HBV-DNA 拷貝數的增加,HBsAg 量呈下降趨勢,考慮可能與 HBsAg 是病毒的衣殼蛋白,具有很強的免疫原性,當 HBV-DNA 處于高度復制階段,其產生的 HBsAg 也多,適應性的產生大量抗-HBs,從而使得 HBsAg 減少,與 HBV-DNA呈負相關,和 Ozdild 等[22]報道相同。而王臨旭[6]指出除免疫清除期外,HBV 復制與 HBsAg 產量之間的關聯性相對較弱,無法從 HBsAg 水平高低來評判病毒復制的活躍程度。長久以來,HBeAg 被認為是乙型肝炎患者具有傳染性的標志物,通常認為血液中 HBeAg 陽性,患者體內乙型肝炎病毒處于不停的復制狀態,則 HBV-DNA具有高的載荷量[20,21],但近年研究顯示并非如此[2,4,23,24],乙型肝炎病毒 e 抗原(HBeAg)由前 C 基因編碼產生,為逃避免疫反應,前 C 區可變異產生 HBeAg 陰性變異株,導致 HBeAg 不能表達,但 HBV 仍處于持續復制狀態。有關研究也認為乙肝病毒前C 區變異與乙型肝炎慢性化、慢性肝炎活動加劇、爆發性肝炎和肝癌有關,約有30%的慢性乙型肝炎患者 HBeAg 陽轉陰后,HBV 仍在復制且病情較重,其中部分可演變為肝硬化和肝癌[25],Pichoud[26]也曾報道過部分慢性乙型肝炎患者經抗病毒治療后雖然 HBeAg 轉換成抗-HBe,但用定量 PCR 方法仍可檢測到活躍的 HBV 復制。因此,抗-HBe 陽轉也不能一定說明病毒復制的停止或病情的好轉。

      2.4 乙肝基因型發現、種類及分布特點

      乙型肝炎病毒基因型是 HBV 異質性的表現之一,1988 年,Okamoto[27]等建立了以 HBV 全基因系列核苷酸異源性≥8%為不同基因型的分型標準,并將 HBV分為 A-D4 種基因型,首次提出了 HBV 基因型的概念和基因分型法;1994 年Norder[28]等根據 S 基因異源性≥4%,發現了 2 種新基因型即 E 和 F,并由此簡化了分型方法;2000 年 Stuyver 等[29]進一步發現了基因型 G;2002 年 Wu 等[30]再次證實H基因型的存在;同年 Kao 等[31]在研究日本獻血員 HBV 血清時發現存在 B/C混合型感染。目前根據 HBV 全基因系列異源性≥8%或 S 基因序列異源性≥4%,已將 HBV 分為 A-H 8 種基因型,近來也有基因型 I[32]和基因型 J[33]的報道。而隨著HBV 基因分型的廣泛開展,已陸續發現 Ae 和 Aa,Ba 和 Bj,C1 和 C2 等基因亞型,此外還發現了 A/D,B/C,Ba 和 Bj 等不同的重組體[34]。

      HBV基因型分布存在一定的地理區域及人種差異,其中基因A型主要分布于歐洲西北部、北美洲;B型和C型主要分布在美洲中部和南部;E、F兩型以非洲和南美最為多見;G型位于美國、法國、德國及墨西哥等地區;H型由F型轉化而來,于尼加拉瓜、墨西哥、美國等地多見[35,36,37]。在我國主要流行A、B、C、D 四型,在大陸地區主要為基因型B和C兩型,以長江為界限,長江以北以C型多見,長江以南以B型多見,隨著地域由南向北基因C型逐漸增多,而基因B型逐漸減少,但是部分地區如上海及廣州發現少量A型,少數民族聚居地如寧夏、新疆、蘭州有少量D型,尚有很多病人表現為B/C混合感染形式。

      2.5 乙肝基因型與肝臟疾病、抗病毒療效關系

      乙型肝炎呈全球性分布,在我國尤為突出,因HBV具有病毒復制產量高、異質性、高突變率等特征,在長期突變積累過程中形成不同基因型,在眾多影響HBV感染后轉歸的因素中,個體間基因型差異起到一定作用并在一定形式上造就了廣泛的乙型肝炎疾病譜。在我國大陸主要表現為B型和C型,萬鐵林[38]研究表明B型感染可能更容易達HBsAg攜帶狀態,而且基因B型清除HBeAg 能力強于基因C型,能較早發生抗-HBe的血清轉換;而C型感染者在免疫清除期可以更早發生HBeAg丟失;這可能與C型病毒株在前C區nt1896 位點更容易發生突變,使前C蛋白的翻譯中斷,從而不能產生HBeAg,進而逃避機體的免疫機制有關[39]。陳宇寧[40]文章中指出基因B型感染一般不發生肝病活動或發展為肝硬化、原發性肝癌。譚文婷等[41]研究發現,隨著疾病從慢性乙型肝炎到肝硬化、原發性細胞癌的進展,基因型C在HBV感染中所占比例顯著上升,考慮HBV基因型為HBV感染者罹患肝癌的獨立風險因素。國內外一系列文獻資料表明與基因型B相比,基因型C患者HBeAg陽性率和HBV-DNA、ALT水平均較高[42],基因型C患者HBeAg更易在年齡偏大時發生血清轉換延遲,對干擾素治療應答低,因此C型更易發展為嚴重肝臟損害[5,24,42, 43]。但也有部分學者認為HBV基因型與疾病進程或肝臟受損程度無關,考慮可能與研究所選擇的對象、范圍與樣本量大小等因素有關[39]。

      對于乙肝基因型與抗病毒藥物療效的研究,提示不同基因型間的藥物敏感性也有差異,Kao等[31]分析比較了干擾素a-2b對于B、C型兩種基因型乙型病毒性肝炎患者的應答反應,指出對于年輕、B基因型的乙肝患者可能對干擾素有較好的應答[34]。亦有研究指出B基因患者應用干擾素及拉米夫定抗病毒能獲得更高的應答率及較早的HBeAg血清學轉換,而阿德福韋酯的抗病毒療效則與HBV基因型無明顯相關[44-45]。

      此外我們應該認識到HBV感染后的發病機制、疾病進程、轉歸及抗病毒療效不只是單一的與HBV基因型相關,還與宿主遺傳因素、機體免疫狀態及所處環境相關,HBV基因型只是其重要影響因素之一。
      
      2.6 常見肝合成功能指標及意義

      肝臟是體內蛋白質及多種酶類合成的主要場所,膽堿酯酶(CHE)、白蛋白(ALB)、膽固醇(CHOL)、各種凝血因子(Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)等均由肝臟合成而分泌入血。肝硬化多伴有大量的肝細胞變性、壞死、纖維組織增生,假小葉形成,導致正常有效肝細胞大量減少,嚴重影響肝臟的合成功能,致使上述指標明顯異常。

      膽堿酯酶(CHE)由乙酰膽堿酯酶( ACHE) 和擬膽堿酯酶( PCHE) 兩部分組成。ACHE 來源于神經細胞和新生紅細胞, 血清含量甚微。PCHE 主要來源于肝臟,為血清CHE 的主要成分。膽堿酯酶(CHE)是肝臟合成的一種非特異性酶,該酶合成后立即釋放到血漿中,故其濃度能反映肝臟合成速度,膽堿酯酶半衰期為10天較白蛋白半衰期21天,因此能夠敏感而特異地反映肝臟合成功能,但肝細胞受損時,膽堿酯酶(CHE)合成減少,血清中膽堿酯酶(CHE)活力降低[9]。文獻報道膽堿酯酶(CHE)活性隨肝臟病情程度加重而下降,對于判斷病人病情的發展及預后具有重要的臨床價值[46,47]。何婷婷等對膽堿酯酶在肝硬化病人肝臟儲備功能評估中將肝硬化患者在嚴格的Child-Pugh分級標準劃分而成ABC 三級,各級別膽堿酯酶活性逐級明顯下降,且結果存在顯著地統計學意義,故膽堿酯酶反映肝臟的儲備功能,與白蛋白、凝血酶原時間有同樣重要價值。有研究提示膽堿酯酶(CHE)水平在肝組織病理損害為C4、S4時顯著下降,其均值分別為(1046.42±359.26)U/L,(1824±895.42)U/L,提示膽堿酯酶(CHE)達到類似水平可推測相應肝組織損害程度[48]。此外膽堿酯酶(CHE)受飲食因素的影響小, 故CHE較ALB 及CHOL 更能反映肝臟的合成能力[49]。

      肝臟是合成白蛋白(ALB)唯一部位,肝硬化時白蛋白合成、細胞內轉運和釋放發生障礙,引起低蛋白血癥,其水平可反映肝細胞合成和儲備能力,隨之肝硬化程度進展,肝硬化程度愈重,白蛋白(ALB)愈低,但白蛋白(ALB)半衰期較長,此外慢性肝病患者往往因食欲下降及避免誘發肝性腦病在飲食中攝入不足、治療過程中通常需要輸注外源性白蛋白、提高血漿膠體滲透壓減輕水腫,因此對于白蛋白僅適合于治療前肝臟儲備及合成功能的評估,對于治療后血清白蛋白升高并不表明肝臟的合成能力增加。

      凝血因子因肝功能受損而合成減少,而血漿凝血酶原時間及凝血酶原活動度能較好的反映凝血因子的變化。凝血因子的半衰期明顯短于白蛋白,應為反映肝臟合成功能的靈敏指標。(凝血酶原活動度)PTA是(凝血酶原時間)PT測定值常用表示方法,對診斷疾病進展及預后有較大價值,PTA進行性下降至40%以下為肝衰竭重要診斷標準之一,小于20%提示預后不良。有關研究指出肝細胞破壞越重,炎癥活動分級越高,肝細胞合成各種凝血因子越少,PTA 下降,APTT、TT 延長越明顯。治療過程中PTA 逐漸升高的患者,病情逐漸好轉,而持續降低者病情往往加重。

      2.7 慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療適應癥

      2.7.1 慢性乙型肝炎

      治療適應癥:(1)HBVDNA≥105拷貝/毫升(HBeAg陰性者≥104拷貝/毫升);(2)ALT≥2×ULN;如用干擾素治療ALT應≤10×ULN,血清總膽紅素水平應<2×ULN;(3)如ALT<2×ULN,但肝組織學顯示Knodell HAI≥4,或≥G2炎癥壞死。

      具有(1)并有(2)或(3)的病人應行抗病毒治療。療程分析:(1)HBeAg陽性慢性乙型肝炎:國內建議:如治療1年后達到完全應答,需繼續鞏固治療12個月,因此最短療程24個月,最新國際指南建議:如尚未達到HBeAg血清轉換需長期治療。(2)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者:如治療1年后達到完全應答,需繼續鞏固治療18個月,因此最短療程為30個月,最新國際指南分析:長期治療為保持應答的最好方法。

      2.7.2 代償期乙肝肝硬化

      治療適應癥:中國指南:HBV-DNA≥105拷貝/毫升(HBeAg陰性者≥104拷貝/毫升),ALT正常或升高。最新國際指南建議:只要HBV-DNA陽性,就應考慮治療。療程:中國指南與最新國際指南基本一致:使用核苷類似物長期治療。

      2.7.3 失代償期乙肝肝硬化
      
      治療適應癥:中國指南:HBV-DNA陽性,ALT正常或升高。最新國際指南建議:

      即使HBV-DNA陰性,也應抗病毒治療。療程:中國指南與最新國際指南基本一致:

      使用核苷類似物長期治療[38]。

      2.8 抗病毒治療應答分類方法

      治療應答包含多項內容,有多種分類方法。

      2.8.1 單項應答

      (1)病毒學應答:指血清HBV-DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下線,或較基線水平下降≥2log。(2)血清學應答:指血清HBeAg轉陰或HBeAg血清學轉換或HBsAg轉陰或HbsAg血清學轉換。(3)生化學應答:指血清ALT和AST恢復正常。(4)組織學應答:指肝臟組織學炎癥壞死或纖維化程度改善達到某一規定值。(5)反彈:達到了初始應答,但在未更改治療的情況下,HBVDNA水平重新升高,或一度轉陰后又轉為陽性,可有或無ALT升高。有時也指ALT和AST復常后,在未更改治療情況下再度升高,但應排除其他因素引起的ALT和AST升高。(6)復發:達到了治療結束時應答,但停藥后HBVDNA重新升高或陽轉,有時亦指ALT和AST在停藥后再度升高,但應排除又其他因素引起的ALT和AST升高。

      2.8.2 時間順序應答

      (1)初始或早期應答:治療12周時應答。(2)治療結束時應答:治療結束時應答。(3)持久應答:治療結束后隨訪6個月或12個月以上,療效維持不變,無復發。(4)維持應答:在抗病毒治療期間表現為HBV-DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下線,或ALT正常。

      2.8.3 聯合應答

      (1)完全應答:HBeAg陽性慢性乙型肝炎病人,治療后ALT恢復正常,HBVDNA檢測不到(PCR法)和HBeAg血清轉換;HBeAg陰性慢性乙型肝炎病人,治療后ALT恢復正常,HBVDNA檢測不到(PCR法)。(2)部分應答:介于完全及無應答之間。如HBeAg陽性慢性乙型肝炎病人,治療后ALT恢復正常,HBVDNA<105拷貝/毫升,但無HBeAg血清學轉換。(3)無應答:未達到以上應答者。

      2.9 常用的乙肝抗病毒治療藥物分類、抗病毒作用機制及臨床療效

      多年的抗病毒藥物研究已取得了很大的進展。目前常見的抗乙肝病毒藥物主要有干擾素α、聚乙二醇化干擾素α-2a、拉米夫定 、阿德福韋酯 、恩替卡韋 、替諾福韋酯、替比夫定以及最近幾年研究出來的藥物如、L- 氧用阿糖尿嘧啶(L-FMAU)、法昔洛韋(Famciclovir)、二脫氧氟硫胞嘧啶(FTC)、洛布卡韋(Lobucavir)等。我國目前主要應用干擾素α、聚乙二醇化干擾素α-2a、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋及替比夫定行抗乙肝病毒治療。

      2.9.1 干擾素α(IFN-α)

      干擾素α(IFN-α)為第一個用于乙型肝炎抗病毒治療的藥物,于1991年首次用于抗乙型肝炎病毒治療。其在抗病毒治療方面作用相對較小,但具有比較強的免疫調節功能,可以調節患者免疫功能,增加患者抗病毒免疫力。干擾素α可以降低體內病毒載量、抑制病毒復制,使ALT恢復正常、e抗原及HBV-DNA轉陰。

      薈萃分析表明,HBeAg陽性病人經普通干擾素α(IFN-α)治療4-6個月,治療組與未治療組HBV-DNA轉陰率(雜交法)分別為37%和17%,HBeAg轉陰率分別為33%和12%,HBsAg轉陰率為7.8%和1.8%,其療效與基線血清ALT水平和肝組織學病變程度呈正相關。有關HBeAg陰性病人4次隨機對照試驗表明,治療結束時應答率為38%-90%,但持久應答率僅為10%-47%。有人報道,普通干擾素療程至少1年才有較好的療效。亞太地區一項II期臨床研究顯示,每周1次PegIFNα-2a 治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎24周,隨訪24周時HBeAg血清轉換率高于普通IFN-α,單用PegIFNα-2b或與拉米夫定聯合應用治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎52周,停藥后隨訪26周,兩組HBeAg血清學轉換率均為29%。尚有資料報道應用聚乙二醇化干擾素治療后9-11%病人可獲得HBsAg陰轉,但有待于進一步觀察。

      2.9.2 拉米夫定

      拉米夫定為胞嘧啶核苷類似物,具體很強的抑制HBV的作用,并可明顯改善肝功能和肝組織炎癥、壞死和纖維化病變。1988年由國內外批準治療代償期慢性乙型肝炎。治療1年內便可顯著抑制HBVDNA復制、ALT盡快恢復正常、HBeAg轉陰[14]。治療前ALT水平較高者,一般HBeAg血清學轉換率也較高,隨機對照臨床試驗研究表明,本藥可以降低肝功能失代償和肝癌發生率,失代償期病人也可以改善肝功能,延長生存期。國外研究結果顯示,拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎療效與成人相似,安全性良好。但是隨著用藥時間的延長發生病毒耐藥變異比例升高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%、66%),部分患者發生病毒耐藥變異后出現病情加重,甚至出現肝功能失代償。HBeAg陽性病人在血清轉換前停用本品,或者因治療效果不佳而停藥者,可能出現肝炎加重,主要表現為HBV-DNA重新出現及血清ALT升高。

      2.9.3 阿德福韋酯

      阿德福韋酯于2002 年被應用于抗乙型肝炎病毒治療領域,適應癥為肝功能代償的成年慢性乙型肝炎病人,尤其適用于需長期用藥或已發生拉米夫定耐藥者,對于發生拉米夫定耐藥的失代償期乙肝肝硬化亦有效。目前應用的阿德福韋酯為阿德福韋前體,在體內水解為阿德福韋發揮抗病毒作用。阿德福韋酯為5'-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物,正因為阿德福韋酯這種特殊的分子結構,使其耐藥率與拉米夫定相比明顯降低,據統計5年耐藥率僅為29%。隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗表明,在HBeAg陽性慢性乙型肝炎病人,應用阿德福韋酯抗病毒治療1、2、3年時HBV-DNA轉陰率(<1000拷貝/毫升)分別為28%、45%、56%,HBeAg血清學轉換率分別為12%、29%、43%。國外臨床試驗中,約25%病人停止使用阿德福韋酯治療后發生肝炎加重(ALT≥10倍正常值上限)。 許多研究表明, 聯合使用阿德福韋和拉米夫定可以有效降低患者耐藥發生率, 且聯合用藥比單獨用阿德福韋酯或拉米夫定的一種效果要更佳[38]。

      2.9.4 恩替卡韋

      恩替卡韋2005年開始被應用于慢性乙型肝炎治療的領域,為鳥嘌呤核苷類似物,對HBV多聚酶具有抑制作用,它通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽,三磷酸鹽在細胞內半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭,恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉錄酶)的所有三種活性。

      (1)HBV多聚酶活性(2)前基因組mRNA逆轉錄負鏈形成(3)HBV-DNA正鏈合成。

      II/Ⅲ期臨床表明,成人每日0.5mg能有效抑制HBV-DNA復制,療效優于拉米夫定;Ⅲ期研究表明對發生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg能有效抑制HBV-DNA復制。

      對初始治療1年耐藥率為0,已發生YMDD變異病人治療1年耐藥發生率為5.8%。

      2.9.5 替比夫定

      替比夫定于2006 年開始被應用于慢性乙型肝炎治療,為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對映體,是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷抗HBV-DNA多聚酶藥物。

      替比夫定在細胞激酶作用下被磷酸化成為具有活性的代謝產物—腺苷,腺苷的細胞內半衰期為14小時,替比夫定5'-腺苷通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5腺苷競爭,從而抑制HBV-DNA多聚酶的活性,通過整合到HBV-DNA中造成HBV-DNA鏈延長終止,從而抑制HBV復制。替比夫定治療HBeAg陽性乙型肝炎患者和HBeAg乙型肝炎患者HBV-DNA轉陰率分別40%-60%,71%-88%。核苷類抗HBV藥物具有交叉耐藥特點,發生rtM204I變異或rtL180M/rtM204V雙變異的對拉米夫定耐藥的HBV對替比夫定抗病毒應答率降低1000倍。替比夫定對與rtM204V變異有關的拉米夫定耐藥病毒株仍有效(效果降低1.2倍),表現出中度抗病毒活性。細胞培養中與阿德福韋酯耐藥有關的rtA181V變異病毒對替比夫定敏感度減低3-5倍,與阿德福韋酯耐藥有關的N236T變異的病毒對替比夫定仍然敏感。

      2.10 總結

      乙型病毒性肝炎為我國常見肝臟疾病,發病率高,嚴重危害人民健康,給社會和經濟帶來嚴重負擔。HBsAg 定量、HBeAg 定量與 HBV-DNA 定量檢測及其相關性成為近些年研究熱潮。HBsAg 定量檢測可以作為慢性乙肝患者抗病毒療效觀察及治療預測因素。2009 年 EASL 慢性乙肝防治指南[50]建議 HBeAg 陽性慢性乙肝患者達到 HBeAg 血清學轉換后,仍需鞏固治療 6-12 個月并檢測 HBV-DNA 轉為陰性,方可停止治療。對于 HBeAg 陰性慢性乙肝患者,該指南建議需長期抗病毒治療直至出現 HBsAg 發生血清學轉換。因此,對于 HBeAg 陽性患者,檢測 HBV-DNA 和HBeAg 定量可監測抗病毒療效,預測臨床預后,而對于 HBeAg 陰性患者,因無法檢測 HBeAg 進而指導治療,故 HBsAg 定量檢測成為治療效果較好的參考指標。

      對于 HBsAg 定量與 HBV-DNA 定量相關性報道結果不一,有研究發現不同基因型患者兩者相關性亦不同,因此應根據 HBV 感染不同階段、e 抗原狀態以及基因型等因素綜合分析。HBeAg 定量檢測可預測 HBeAg 陽性患者在抗病毒治療過程中的HBeAg血清學轉換。有研究在治療前后分別定量檢測血清HBsAg、HBeAg及HBV-DNA水平,結果顯示 HBeAg 定量預測 HBeAg 血清學轉換優于 HBsAg 及 HBV-DNA,對于HBeAg 及 HBV-DNA 定量兩者相關性,多項研究結果顯示兩者呈正相關,即 HBeAg定量水平反應機體 HBV 復制狀態,亦有研究表明年齡影響兩者相關性,即隨著年齡增加,兩者相關性明顯下降。

      乙肝防治目標為最大限度地清除或長期抑制 HBV,減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和減少肝臟病理性惡化及其并發癥發生,提高臨床預后及病人生活質量。而大量研究表明乙肝病毒基因型與乙肝病毒復制、臨床表現、治療應答及臨床預后密切相關,提示不同基因型具有不同致病性,此外由于不同基因型有不同的地域分布,各地區慢性乙型肝炎病人疾病特征、抗病毒療法應答,很大程度上取決于感染乙肝基因型不同。因此乙肝基因型檢測有助于評估臨床病情、選擇治療藥物及治療方案、判定預后。因此有學者指出可否通過改變乙肝基因型,進而加強乙肝預防和治療,為難以根治的乙肝肝炎提供新的治療方向。

      乙肝治療臨床主要以抗病毒、保肝降酶、抗炎抗氧化及對癥治療為主,具體治療方案應視具體病情而定,其中抗病毒治療為關鍵及根本。只有進行抗病毒治療,清除或抑制 HBV,才能減少肝衰竭、原發性肝癌等并發癥發生,提高乙肝肝硬化患者的生存率和生活質量[51]。目前國內外公認的抗 HBV 藥物主要為干擾素類及核苷類似物,具體方案應根據患者病情不同進行個體化選擇。干擾素兼抗病毒和免疫調節作用,代償期乙肝肝硬化患者干擾素治療時不良反應與非肝硬化患者相似,可使一定比例的肝硬化患者獲得持久抑制病毒復制甚至病毒清除,因此有學者認為若無禁忌且排除肝炎急性發作,干擾素可作為 HBV-DNA 陽性的代償期肝硬化患者的藥物選擇。但也有學者認為代償期肝硬化患者應用干擾素治療應十分謹慎,宜從小劑量開始,根據患者耐受情況逐漸增加到預定治療劑量。由于低劑量干擾素可導致一部分患者肝炎發作或嚴重細菌感染等一系列不良反應,出于治療安全性考慮,干擾素絕對禁用于失代償期肝硬化患者。核苷類似物可強有力抑制病毒復制,對于代償期肝硬化肝炎發作患者有一定治療及阻止肝臟失代償作用。代償期肝硬化患者持續口服拉米夫定能減少肝臟失代償和原發性肝癌發生的危險性,但發生病毒耐藥變異比例高,發生病毒變異引起原發性肝癌和病情加重比例顯著高于那些持續病毒學應答者。阿德福韋醋和恩替卡韋耐藥發生率低,更適宜于長期口服。失代償期肝硬化患者建議早期治療改善或穩定肝臟疾病和延緩肝移植,治療選擇有限,大部分失代償期肝硬化患者存在腎功能不全,研究表明阿德福韋酯和替諾福韋酯都與失代償期肝硬化患者 GRF 下降相關,恩替卡韋用于治療終末期肝病患者會增加乳酸酸中毒風險[52],目前拉米夫定廣泛應用于失代償期肝硬化,但臨床實踐表明,對失代償性肝硬化患者,選擇起始聯合治療較為穩妥,可以最大限度地防止耐藥的發生。

      相近分類:
      • 成都網絡警察報警平臺
      • 公共信息安全網絡監察
      • 經營性網站備案信息
      • 不良信息舉報中心
      • 中國文明網傳播文明
      • 學術堂_誠信網站
      159彩票{{转码主词}官网{{转码主词}网址