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    缺血性腦血管病二級預防中的抗血小板治療綜述

    時間:2015-02-10 來源:未知 作者:學術堂 本文字數:4080字

      第 2 章 綜 述

      缺血性腦血管病二級預防中的抗血小板治療無論是在城鎮或鄉村,腦血管病在中國已經是造成致殘和致死的主要疾病 。 每 年 大 約 有 1500000–2000000 例 新 發 卒 中 發 生 , 其 發 生 率 為116–219/100000 每年[5]。2012 年的中國衛生統計年鑒顯示,腦血管病的年死亡專率約為 130/100000,在所有疾病中排 2-3 位,在縣級醫院甚至超過心臟病,僅次于惡性腫瘤。在人口老齡化和生活方式改變等背景下,卒中的發生率必然不會輕易減少。卒中的高致死率和高致殘率給社會和家庭帶來了很大的負擔。而缺血性腦卒中是卒中的一個最常見的類型,占卒中總數的70-80%[6]。而且,發生缺血性腦卒中的患者有相當一部分會復發。因此,在控制高血壓、糖尿病、吸煙等卒中危險因素的同時,如何更加有效的預防卒中復發,是一個有意義且重要的課題。在卒中的二級預防中,應用抗栓藥物預防卒中早已經成為共識。

      血小板的粘附、活化及聚集在缺血性卒中的發生中占有重要的作用。循證醫學證據表明,應用抗血小板藥物可使缺血性卒中患者復合血管事件(非致死性心梗、非致死性卒中及血管性死亡)的發生率降低 22%[7, 8]。抗血小板藥物主要有環氧化酶抑制劑(阿司匹林)、ADP 受體拮抗劑(普拉格雷、氯吡格雷、噻氯匹定)、磷酸二酯酶抑制劑(西洛他唑、雙嘧達莫)、血小板 GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑(阿昔單抗)等。現就常見的抗血小板藥物的作用機制及其在缺血性卒中和 TIA 的二級預防中的應用做一綜述。

      2.1 阿司匹林

      阿司匹林是最早應用于臨床并且應用最為廣泛的一種抗血小板藥物。其抗血栓效應主要是通過不可逆的抑制血小板的環氧化酶-1(COX-1)實現的。在血小板內,COX-1 作為一種酶,可催化花生四烯酸轉變成不穩定的前列腺素,并最終轉變為血栓素 A2(TXA2)。而阿司匹林可以進入血小板的內部,使 COX-1上的位于第 530 位的絲氨酸殘基發生乙酰化,從而使 COX-1 的活性中心受到破壞,導致 TXA2的合成發生顯著減少[9, 10]。TXA2是一種血小板凝集劑和血管收縮劑。因此,阿司匹林最終通過減少 TXA2的合成而發揮抗血小板作用。因血小板內不存在細胞核,不能合成新的 COX-1,因此阿司匹林的抗血小板作用在一定程度上是持久且不可逆的[11]。

      1994 年,抗血小板試驗協作組發表了一篇關于長期應用阿司匹林對各類人群缺血事件預防效果的大型的 meta 分析[7],結果顯示,對于高危患者(既往卒中史或心梗史等),長期的應用阿司匹林可使復合血管事件(卒中、心梗及血管性死亡)的發生率降低 25%(2675/22471 vs. 3422/22548),而低(<160mg)、中(160-325mg)、高(500-1500mg)劑量阿司匹林分別可使復合血管事件發生率降低 26%、28%、21%。可見,阿司匹林對缺血性血管病的效果確切,且中等劑量范圍內(75-325mg)的阿司匹林的效果相似,甚至反而比高劑量的阿司匹林的效果好。2002 年,抗栓試驗協助組發表的更大的一項 meta 分析[8]

      再次證明,阿司匹林治療可使高危患者復合血管事件的發生率降低 23%(3829/29652 vs. 4764/29743;12.9% vs. 16.0%)。各劑量范圍(<75mg、75-150mg、160-325mg、500-1500mg)阿司匹林降低的復合血管事件發生率分別為 13%(P>0.05)、32%(P<0.05)、26%(P<0.05)、19%(P<0.05)。文中最后指出,75-150mg 的阿司匹林與更高劑量的阿司匹林一樣有效,但小于75mg 的阿司匹林的效果不確切。同時需要注意的時,應用更高劑量的阿司匹林的出血風險也相應增加。另外,新的一項 meta 分析表明[12],阿司匹林可以使既往缺血性卒中或 TIA 患者的年復合血管事件發生率降低 15.9%。

      2.2 三氟柳

      三氟柳是化學結構類似于阿司匹林的抗血小板凝集劑,但其并不是阿司匹林的衍生物。該藥為上世紀 70 年代由西班牙公司開發上市,1999 年列入英國藥典,在我國尚未上市。三氟柳的抗血小板效應是通過多種途徑完成的。

      首先,與阿司匹林相同,三氟柳可不可逆的抑制血小板的 COX,阻斷血栓素的生成,但是與阿司匹林不同的是,三氟柳抑制內皮細胞內 COX 的效應很微弱[13]。其次,在體外試驗中,三氟柳及其代謝產物(2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸)均可抑制血小板磷酸二酯酶,增加血管內皮細胞和血小板內的 cAMP 的含量,以加強其抗血小板效應[14]。與阿司匹林不同,三氟柳不延長出血時間[15]。

      一項納入 4 項臨床隨機對照試驗的考克蘭系統評價得出,在既往缺血性腦卒中或 TIA 患者中,三氟柳組(13.4%)復合血管事件的發生率與阿司匹林組(13.7%)無顯著差別。但阿司匹林組無論小出血或大出血的發生率均顯著高于三氟柳組,雖然三氟柳組非出血的消化道不良反應多于阿司匹林組。

      2008 年的歐洲卒中指南也由此指出,在缺血性卒中及 TIA 的二級預防中,三氟柳有著與阿司匹林相似的效果,同時有比阿司匹林更少的不良反應[16]。另外,三氟柳在心血管等疾病中也表現出了類似的效應。

      2.3 雙嘧達莫

      1951 年,Fischer 和 Roch 共同報道了一種帶有兩個嘧啶環的新的化合物。而雙嘧達莫作為其一種衍生物,隨后開始出現于藥理研究和臨床試驗中。早期關于其研究主要集中在心血管方面,當時的研究表明雙嘧達莫可增加冠脈血流量并抑制冠心病患者的血小板凝集。雙嘧達莫可抑制磷酸二酯酶,進而使血小板內 cAMP 的水平升高,同時雙嘧達莫還能抑制腺苷的攝取,從而使血小板腺苷環化酶激活,使 cAMP 濃度升高,而血小板的凝集可被升高的 cAMP所抑制。

      早期的關于雙嘧達莫應用于卒中患者二級預防的隨機對照研究因為樣本量少(n=169),并未顯示出雙嘧達莫優于安慰劑[17]。1996 年的歐洲卒中預防研究 2[18]顯示,與安慰劑相比,雙嘧達莫使卒中或 TIA 患者卒中復發風險降低 15.9%(P<0.05),阿司匹林可使卒中或 TIA 患者卒中復發風險降低 17.6%(P<0.05),阿司匹林加雙嘧達莫可使卒中或 TIA 患者卒中復發風險降低29.6%(P<0.05)。后來的兩項 meta 分析均表明[19, 20],阿司匹林加雙嘧達莫對卒中或 TIA 患者的二級預防效果均優于單用阿司匹林,且耐受性好,與單獨應用阿司匹林相比,不增加出血事件的發生[19]。因此雙嘧達莫與低劑量阿司匹林聯合應用的方案被現有指南所推薦。

      2.4 氯吡格雷

      氯吡格雷是較噻氯匹定新的噻吩并吡啶衍生物。化學結構與噻氯匹定相似。其在動物血栓模型中的效果優于噻氯匹定。在動物模型中,氯吡格雷可抑制動脈和靜脈血栓形成,同時還可有抗動脈粥樣硬化的效應[20]。氯吡格雷通過選擇性且不可逆性的抑制 ADP 與血小板上 ADP 受體結合,從而影響GpIIb-IIIa 受體復合物的活化,而 GpIIb-IIIa 受體復合物是血小板表面主要的纖維蛋白原受體。

      CAPRIE 研究[21]將 19185 例缺血性卒中、心梗或周圍動脈粥樣硬化疾病的患者隨機分為氯吡格雷組(75mg/天)和阿司匹林組(325mg/天),平均隨訪時間 1.91 年,意向性分析結果顯示,氯吡格雷組缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的發生率比阿司匹林組低 8.7%(p=0.043),且其安全性與 325mg的阿司匹林相似。PRoFESS 研究[22]將 20332 例缺血性卒中患者隨機分為阿司匹林加雙嘧達莫組和氯吡格雷組,隨訪時間為平均 2.5 年,結果表明,阿司匹林加雙嘧達莫組(9.0%)與氯吡格雷組(8.8%)卒中再發率無顯著差別,雙抗組大出血的發生率及顱內出血的發生率均顯著高于氯吡格雷組,但兩組大出血或再發卒中的凈風險沒有顯著的差別(11.7% vs. 11.4%)。MATCH 研究[23]將7599例新近發生缺血性卒中或TIA的患者隨機分為阿司匹林加氯吡格雷組和氯吡格雷加安慰劑組,治療和隨訪時間為 18 個月,主要終點指標為缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡或因缺血事件住院的復合事件,結果表明,雙抗組終點事件的發生率(15.7%)與單用氯吡格雷組無顯著性差別(16.7%),且雙抗組危及生命的出血(2.6% vs. 1.3%)和大出血(1.9% vs. 0.6%)的發生率均顯著高于單用氯吡格雷組(P<0.0001),另外,從其顱內出血的Kaplan-Meier 曲線可以看出,兩組的顱內出血發生率從 3 個月后開始產生差異。

      2.5 噻氯匹定

      噻氯匹定的抗血小板機制與氯吡格雷相似。1989 年的 TASS 研究即表明,與阿司匹林相比,噻氯匹定可使卒中或 TIA 患者 3 年的卒中復發率多降低21%,但是即使阿司匹林的劑量是 1300mg 每天,噻氯匹定的不良反應仍顯著高于阿司匹林,其主要不良反應為腹瀉(20%)和皮疹(14%),同時也有嚴重的但是可逆的粒細胞減少的發生(0.9%),兩組出血的發生率無差別。2009年發表的在日本進行的兩項包括 1921 例患者的隨機對照研究的結果表明,氯吡格雷組(2.6%)和噻氯匹定(2.5%)組缺血性卒中、心梗或血管性死亡的發生率無顯著差別,但氯吡格雷的安全性明顯優于噻氯匹定,噻氯匹定組(25.6%)肝功能異常的發生率幾乎是氯吡格雷組(13.4%)的兩倍。因噻氯匹定的效果和氯吡格雷相似,但安全性明顯較氯吡格雷差,因此現基本不再應用。

      2.6 西洛他唑

      西洛他唑是一種磷酸二酯酶 3 抑制劑,可通過抑制磷酸二酯酶增加 cAMP的含量,并進而抑制血小板聚集[24]。2000 年的西洛他唑卒中預防研究表明[25],與安慰劑相比,西洛他唑可使卒中患者缺血性卒中復發風險降低 42.3%,且除了頭痛和心悸外,幾乎沒有嚴重的不良反應。2013 年發表的一項包括 4 項隨機對照研究 3917 例患者的 meta 分析表明[26],與阿司匹林相比,西洛他唑可使缺血性卒中患者腦梗死的再發率多降低 19.2%,使卒中、心梗或血管性死亡的復合血管事件發生率多降低 28.7%,同時其出血性卒中及所有部位出血的發生率均顯著低于阿司匹林。因此,西洛他唑有望成為比阿司匹林更加有效且更加安全的卒中抗血小板預防的藥物。但是其過高的價格及頭痛、心悸等不良反應限制了其在臨床上的廣泛應用。并且現有的研究局限于亞洲人群。

      2.7 小結

      總之,阿司匹林、阿司匹林加雙嘧達莫、氯吡格雷、三氟柳及西洛他唑均可用于卒中或 TIA 患者的二級預防。阿司匹林加氯吡格雷的雙抗治療因增加出血風險,因此不建議一般缺血性卒中患者的長期應用。在效果上,阿司匹林加雙嘧達莫及西洛他唑均優于阿司匹林。在出血風險上,三氟柳及西洛他唑的出血風險均顯著低于阿司匹林。除了 PRoFESS 研究外,目前尚沒有其他的阿司匹林加雙嘧達莫、氯吡格雷、三氟柳及西洛他唑之間任何兩兩直接對比的系統的卒中預防的研究。具體應用應該結合患者的經濟情況、個人傾向及耐受性等綜合考慮。

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