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    膿毒癥患兒AKI的相關危險因素研究

    時間:2019-11-28 來源:南華大學 作者:黃康 本文字數:8794字
      摘要
     
      
      目的:

      
      分析兒童膿毒癥相關性急性腎損傷(Acute Kidney Injury,AKI)的相關危險因素,為臨床預防和早期診斷 AKI 提供依據。
      
      方法:
      
      收集 2018 年 1 月到 2018 年 12 月,在我院重癥醫學一科住院,診斷為膿毒癥的患兒;按照兒童 KDIGO 標準診斷是否發生 AKI,分為膿毒癥非 AKI 組和膿毒癥 AKI 組;再根據發生 AKI 及其程度分為膿毒癥 AK-1 期組、AKI-2 期、AKI-3期組;回顧性收集患兒住院入院時一般情況、生命體征、尿量、液體量、血常規、肝腎功能、炎癥指標;診療經過等情況;根據患兒分組情況進行統計學分析。

    膿毒癥患兒AKI的相關危險因素研究
      
      結果:
      
      1、一般情況:共收集到符合入組條件的患兒 108 例患兒,其中男 62 例(57.4%),女性 46 例(42.6%),男女比例為 1.35:1;其中小于 1 歲 52 人(48.1%),1 到 3 歲 26 人(24.1%),3~6 歲 18 人(16.7%)及大于 6 歲 12 人(11.1%),以嬰幼兒占比最大;其中診斷 AKI 患兒 34 例(31.5%),其中男性 25 例(73.5%),女性 9 例(26.5%);分組情況:非 AKI 組 74 人(68.5%),AKI 危險期組 5 人(4.6%),AKI 損傷期組 17 人(15.7%),AKI 衰竭期組 12 人(11.1%);患兒中有 49 例(45.4%)需要有創呼吸支持治療,23 例(21.3)需要無創呼吸支持治療;其中有 16 例(14.8%)需要腎臟替代治療;患兒中有 55 例(50.9%)經治療后病情好轉,53 例(49.1%)治療后預后不良(包括放棄治療、死亡)。
      
      2、臨床資料:根據患兒入院疾病主訴癥狀分析 108 例患兒常見發病癥狀,其中發熱 86 例(79.6%),咳嗽/喘息/氣促/發紺 42 例(38.9%),抽搐/意識障礙/嗜睡 20 例(18.5%),腹瀉/嘔吐/納差 10 例(9.3%),血小板減少/二/三系減少 7 例(6.5%),黃疸 6 例(5.6%),少尿/茶色尿 3 例(2.8%);108 例患兒中,有 42 例(38.9%)診斷肺炎、重癥肺炎,20 例(18.5%)診斷顱內感染、熱性驚厥及中毒性腦病等;其他消化道、血液系統及泌尿系用改變相對較少;108例患兒中有 10 例(9.3%)臨床診斷嗜血細胞綜合征,其中 1 例考慮 EB 病毒相關性嗜血細胞綜合征;108 例患兒住院期間大多使用多種抗生素治療,最多達 8 種,均數標準差 3.12±1.85;抗生素最長使用 69 天,均數標準差 13.88±13.45 天;108 例患兒中,均出現不同程度的臟器功能受累,臟器損傷個數平均有 3.43±1.8個;患兒入院 24 小時內補液量,最多 2650ml,均數標準差 441.95±417.87ml;3、組間資料比較:對兩組患兒的性別、年齡、機械通氣、腎臟替代治療、預后情況、血常規中白細胞數量(WBC)、血紅蛋白(HGB)、中性粒細胞比值(N)、淋巴細胞比值(L)、血小板值(PLT)及血 C 反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、血乳酸水平、肝腎功能、住院時長、住院費用、抗生素種類、丙球使用量、入院24 小時內液體負荷、入院 24 小時內 SOFA 評分、器官受累數量等數據進行統計學分析。提示:患兒性別、血中性粒細胞比值、淋巴細胞比值、降鈣素原水平、血尿素氮、入院 24 小時液體負荷及 SOFA 評分與 AKI 的發生有統計學意義;AKI的發生與更多器官功能障礙之間有統計學意義。
      
      將相關因素進行二分類 logistic 回歸分析,提示女性患兒危險性較男性低,比值比為 0.257;入院 SOFA 評分每增加一個層次,AKI 發生的(OR)2.349;24小時液體負荷量每增加一個層次,AKI 發生的(OR)1.749;血尿素氮每增加一個層次,AKI 發生的(OR)4.294;常量值為-5.642。患兒性別、入院 SOFA 評分、24 小時液體負荷、血尿素氮為膿毒癥 AKI 發生的獨立危險因素。
      
      四組件比較提示:將非 AKI 組與 AKI 各期四組間比較提示:機械通氣、血中性粒細胞比值(N)、降鈣素原(PCT)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、入院 24 小時內液體負荷、入院 24 小時內 SOFA 評分、器官受累數量等在四組間有統計學差異。與兩組間比較在機械通氣及性別上存在差異。
      
      結論
      
      膿毒癥患兒中性別、入院 24 小時內液體負荷、入院 24 小時內 SOFA 評分及 血尿素氮(BUN)可以作為預測膿毒癥 AKI 的相關危險因素。
      
      Abstract
     
      
      Objective:

      
      To analyze the risk factors of Acute Kidney Injury (AKI) associated with sepsis in children, so as to provide basis for clinical prevention and early diagnosis ofAKI.
      
      Methods:
      

      Children admitted to the first department of critical care medicine of hunan children's hospital from January 2018 to December 2018 and diagnosed with sepsis were collected.According to the KDIGO criteria for the diagnosis of AKI in children, AKI was divided into non-aki group with sepsis and AKI group with sepsis.According to the occurrence and degree of AKI, the patients were divided into the sepsis ak-1 stage group, AKI-2 stage group and AKI-3 stage group.General information, vital signs, urine volume, fluid volume, blood routine, liver and kidney function, and inflammatory index were collected retrospectively.Diagnosis and treatment process;Statistical analysis was performed according to the grouping of children.
      
      Result:1. General information: a total of 108 children who met the eligibility criteria were collected, including 62 males (57.4%) and 46 females (42.6%), with a male to female ratio of 1.35:1.Among them, 52 (48.1%) were younger than 1 year old, 26 (24.1%) were 1 to 3 years old, 18 (16.7%) were 3 to 6 years old, and 12 (11.1%) were older than 6 years old.Among them, 34 cases (31.5%) were diagnosed with AKI, among which 25 cases (73.5%) were male and 9 cases (26.5%) were female.Grouping: 74 patients (68.5%) in the Non-AKI group, 5 patients (4.6%) in the AKI risk stage, 17 patients (15.7%) in the AKI injury stage,and 12 patients (11.1%) in the AKI failure stage.Among them, 49 cases (45.4%) needed invasive respiratory support therapy, and 23 cases (21.3%) needed non-invasive respiratory support therapy.Sixteen of them (14.8%) required renal replacement therapy.Among them, 55 cases (50.9%) improved after treatment, and 53 cases (49.1%) had poor prognosis after treatment (including abandonment of treatment and death).
      
      2. clinical data: according to the symptoms of children admitted to hospital complaints analysis 108 cases of children with common symptoms, including fever, 86 cases (79.6%), cough/breathing/shortness of breath, cyanosis, 42 cases (38.9%), tic/disturbance of consciousness,sleepiness, 20 cases (18.5%), diarrhea/vomiting/o 10 cases (9.3%),platelet reduce/two/three series 7 cases (6.5%), 6 patients with jaundice (5.6%), oliguria/dark brown urine in 3 patients (2.8%);Of the 108 cases, 42 (38.9%) were diagnosed with pneumonia and severe pneumonia, and 20 (18.5%) with intracranial infection, febrile convulsion and toxic encephalopathy.Other digestive tract, blood system and urinary system use relatively little change;Among the 108 cases, 10 (9.3%) were clinically diagnosed with haemophilus syndrome, and one of them was considered as EBV related haemophilus syndrome.Most of the 108 children were treated with multiple antibiotics during hospitalization, up to 8, with mean standard deviation of 3.12±1.85.The longest duration of antibiotic use was 69 days, and the mean standard deviation was 13.88±13.45 days.In 108 cases, all of them showed various degrees of organ function involvement, and the average number of organ injuries was 3.43±1.8.Within 24 hours after admission, the maximum amount of fluid was 2650ml, and the mean standard deviation was 441.95±417.87ml.
      
      3.comparison data set: the two groups of children with gender, age,mechanical ventilation, renal replacement therapy, prognosis, and routine blood leucocyte number (WBC), hemoglobin (HGB), neutrophils ratio (N), lymphocyte ratio (L), platelet (PLT) and blood c-reactive protein (CRP), calcitonin (PCT), blood lactic acid level and liver and kidney function, hospitalization duration, hospitalization expenses, types of antibiotics, acrylic ball usage, admitted to hospital 24 hours of liquid load,admitted to hospital 24 hours of SOFA score, number of organ involvement and other data for statistical analysis.It was suggested that gender, blood neutrophilic granulocyte ratio, lymphocyte ratio, procalcitonin level, blood urea nitrogen, 24-hour fluid load after admission, and SOFA score had statistical significance with the occurrence of AKI.There was statistical significance between the occurrence ofAKI and more organ dysfunction.
      
      Binary logistic regression analysis of relevant factors indicated that the risk of female children was lower than that of male children, with a ratioof 0.257.SOFA score after admission for each additional level, AKI occurrence (OR) 2.349;For each level of 24-hour liquid load, AKI occurred at (OR) 1.749.For each level of blood urea nitrogen, the incidence of AKI (OR) was 4.294.The constant value is -5.642.Gender,admission SOFA score, 24-hour fluid load, blood urea nitrogen are independent risk factors for the occurrence of sepsisAKI.
      
      3. Four components is tip: will not AKI group compared with AKI periods between the four groups of tip: mechanical ventilation, blood neutrophils ratio (N), calcitonin (PCT), blood urea nitrogen (BUN),serum creatinine (Scr), admitted to hospital 24 hours of liquid load, admitted to hospital 24 hours of SOFA score, number of organ involvement was statistically difference between the four groups.There were differences in mechanical ventilation and gender between the two groups.
      
      conclusion
      
      Gender, fluid load within 24 hours after admission, SOFA score and blood urea nitrogen (BUN) within 24 hours after admission can be used as independent risk factors for predicting sepsisAKI.
      
      第 1 章 前言
     
      
      1、1 研究背景。

      
      膿毒癥(sepsis)是機體對感染的反應失調而導致的危機生命的器官功能障礙;膿毒癥是各種嚴重創傷、燒傷、感染以及外科大手術后常見的并發癥,由于其病情進展快,易導致休克和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunctionsyndrome,MODS),病死率高,給臨床救治工作帶來巨大困難[1,2,3]。急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是膿毒癥發展過程中最常見、最嚴重的并發癥之一。是一組常見的以急性腎功能減退為特征的臨床綜合征,具有發病率和病死率高、透析風險大、知曉率低等特點。目前,AKI 已成為危重病醫學急需解決的一大難題。調查顯示,ICU 超過 50%的 AKI 與膿毒癥相關,AKI 的發病率隨膿毒癥的嚴重程度而增加,膿毒癥合并 AKI 后病死率增加 1 倍。和其他原因所致 AKI相比,膿毒癥 AKI 血流動力學更不穩定,疾病更嚴重,最終導致的死亡率也明顯升高。一旦出現 ARF,患者的病死率可高達 70%[4,5]。隨著現代醫療技術的進步,在膿毒癥 AKI 的早期診斷上出現很多早期生物標志物,但是用于指導臨床實踐仍需要時間;目前在膿毒癥 AKI 治療上雖然抗炎治療、改善腎臟灌注、腎臟替代治療及支持治療等治療手段的水平不斷提高,但膿毒癥 AKI 的病死率仍然居高不下。尤其兒童重癥感染合并有 AKI 的相關研究較少,在早期發現和診斷 AKI,盡早積極干預等方面存在巨大的困難;研究兒童膿毒癥 AKI 的臨床特點,分析相關危險因素,將有助于建立新的臨床治療策略,降低膿毒癥 AKI 的高發病率及病死率。
      
      1、2 研究現狀。
      
      膿毒癥的診斷標準,隨著對病理生理及發病機制等研究的加深,其診斷標準在不斷發生變化,由最初的急性炎癥反應綜合征的診斷標準到近期歐洲重癥監護醫學協會和美國重癥監護醫學協會發起獲得全球共識的膿毒癥定義 Sepsis3.0[6]。
      
      但應用于兒童膿毒癥診斷仍需要大量臨床時間觀察,部分指標需要考慮兒童的年齡特點進行適當修正。急性腎損傷診斷標準也在不斷發展,2002 急性透析質量倡議(acute dialysis quality initiative,ADQI)網站年提出 AKI(Acute Kidney Injury,AKI)的概念,2004 年的診斷分期標準(RIFLE 標準)[7]。2004 年成立了急性腎臟損傷網絡(Acute Kidney Injury Network, AKIN)專家組,并于 2005 年在RIFLE 基礎上對 AKI 的診斷及分級標準進行了修訂,達成并制定了新的 AKI 共識,建立了 AKI 的 AKIN 標準。AKIN 標準公布后被應用于一系列大型研究,其有效性也得到了證實。與 RIFLE 標準相比,雖然 AKIN 標準可以提高 AKI 診斷的敏感性,但預測危重患者死亡的能力并無提高。而 RIFLE 標準更穩定,更適合用于臨床試驗的預后研究。也有研究認為,AKIN 標準并沒有提高 AKI 診斷的敏感性、可靠性及預測預后的能力。對于 RIFLE 與 AKIN 兩種標準診斷 AKI的準確性,國內外做了大量比較研究。結果顯示,對于同一患者群體應用兩種標準診斷 AKI,均具有較高的相互漏診率。同時結合兒童生長及發育等特點,新生兒腎功能僅為成人的 1/4,2 歲兒童腎功能才達到成人水平,其 SCr 正常值低于成人,兒童尿量也因年齡、個體差異等因素影響差異較大,故對于兒童 AKI 的評估仍存在一定局限性,其合理性仍未達成共識,因此國際兒科腎臟病專家在2007 年參照成人的 RIFLE 分期標準,提出兒童 RIFLE 分期標準,兒童 RIFLE分期標準消除了因兒童不同年齡、身高所致肌酐水平差異帶來的影響[8]。因此,改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes, KDIGO),在RIFLE 和AKIN標準的基礎上對2011年2月之前發表的相關文獻進行系統回顧,綜合循證醫學證據,于 2012 年 3 月在 Kidney Int Suppl 上發布了最新制定的KDIGO 的 AKI 臨床指南,確立了最新的 AKI 定義、診斷及分期標準[9]。KDIGO指南融合了先前 RIFLE 標準和 AKIN 標準的各自優點,目的是能早期診斷 AKI并且降低漏診率。該標準仍采用 Scr 和尿量作為主要指標,符合以下情況之一者即可診斷 AKI:(1)48h 內 Scr 升高≥ 26.5?mol/L(0.3 mg/dl);(2)Scr 升高超過基礎值的 1.5 倍及以上,且明確或經推斷上述情況發生在 7 d 之內;(3)尿量減少< 0.5 ml/(kg·h),且時間持續 6 h 以上;單用尿量作為判斷標準時,需要除外尿路梗阻及其他引起尿量減少的原因。KDIGO 指南將 AKI 分為 3 期,當患者的 Scr 和尿量符合不同分期時,采納最高分期{8}。
      
      目前急性腎損傷的標準仍然以傳統的尿量、血肌酐值作為主要診斷標準;而血清肌酐并非一個敏感指標,不能及時地反映腎功能變化,血清肌酐水平易受多種因素影響,不能真實反映腎小球濾過率的改變;尿量也易受利尿劑、尿路梗阻等因素影響,二者作為診斷或分期指標,存在很多缺陷,尚不能及時、 準確地反映腎功能。其次,兩項指標均不能提示 AKI 的病因,使臨床工作中很多 AKI患者的診治被延誤。對于不同疾病狀態,不同病因的 AKI 缺乏流行病學資料,尤其是兒童膿毒癥患兒,需要綜合年齡、機體發育情況、疾病狀態等,不能即使準確的進行診斷。而早發現、早診斷、早干預,是避免 AKI 進展到嚴重階段的關鍵。因此,尋找新的早期、敏感、可靠的腎臟損傷標志物是未來的發展方向。
      
      在過去的十余年中,根據腎臟病理生理學特點,發現了與腎臟“壓力”和(或)“損傷”相關的一些新型的生物標志物,并用于評估及預測 AKI。這些生物標志物也適用于膿毒性 AKI。這些生物標志物可能在無明顯腎臟功能損害前檢測出明顯的改變(臨床前 AKI),甚至在沒有功能改變的情況下(亞臨床 AKI)。在其他情況下,較低的生物標志物水平可能有助于診斷生理性與病理性少尿。它們在包括膿毒性 AKI 在內的不同腎臟綜合征中的作用是一個迅速發展的研究領域。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)是脂質運載蛋白超家族的一員,最早于1989 年由 Allen 等從人的中性粒細胞中發現,相對分子量為 25KD,共價結合在中性粒細胞明膠酶上,可在人體的一些組織包括腎臟、支氣管、肺、胃腸道等低水平表達[10]。NGAL 主要由腎臟代謝,清除半衰期為 10-20 min,由遠端小管和集合管產生后,經腎小球濾過,經近端小管重吸收。NGAL 是腎臟局部缺血損傷后最重要的上調基因之一,與腎小管上皮細胞受損關系密切,各種原因致腎小管功能受損時會引起 NGAL 重吸收障礙,導致血和尿 NGAL 水平升高[11]。胱蛋白酶抑制物C(CysC)是一種由 120 個氨基酸組成的非糖基化蛋白,是胱氨酸蛋白酶的內源性抑制劑,所有有核細胞均可產生,并以恒定的劑量持續地釋放入血。
      
      sCysC 濃度不受年齡、性別和營養等因素的影響且易測量。它可在近曲小管細胞中被完全重吸收及分解代謝,但腎小管上皮細胞不分泌 CysC,因此,正常人體尿液中是不存在 CysC 的,sCysC 在體內的清除率取決于腎小球濾過率,可作為評估腎小球濾過率的良好指標;但惡性腫瘤、糖皮質激素和甲狀腺功能紊亂等可引起sCysC 的變化,當腎小管受損后 CysC 重吸收障礙,可有少量的 CysC隨尿液排出,尿 CysC 主要反映腎小管的損傷[12]。其他分子已被研究作為 AKI的生物標志物中,腎損傷分子(KIM-1)表現類似于 NGAL[13],但尚未在大量膿毒癥 ICU 患者隊列中進行研究,需要進一步的多中心、大樣本量的臨床檢驗。另外細胞周期阻滯可能在細胞應激時起保護作用。最近發現參與啟動細胞周期阻滯的兩種主要調節蛋白在 AKI 中發揮作用:金屬蛋白酶-2 (TIMP-2)組織抑制劑和胰島素樣生長因子結合蛋白-7 (IGFBP-7)[14]。但這些方法的準確性和穩定性尚未經過多中心研究驗證,目前仍處于研究階段。并且目前還沒有證據表明,膿毒癥 AKI相關生物標志物可以使早期治療更好、更成功。因此,目前的流行病學信息仍然與傳統診斷標準相關,根據患兒臨床表現進行相關分析研究是必要的。
      
      根據疾病的流行病學特征,目前相關研究提示腎毒性藥物、高齡、低 GFR、糖尿病、高血壓、心臟病、慢性肝病及高 NGAL、KIM-1 是 AKI 發生的危險因素。但相關研究主要是在成年人群,在兒童 AKI 相關研究較少;兒童處于生長發育階段,各項生理功能不成熟,與成年人在臨床表現等反面存在差異;因此收集兒童膿毒癥患兒相關臨床資料,研究兒童膿毒癥 AKI 的臨床特征是有意義的。
      
      第 2 章 對象和方法。
      
      2.1 研究對象。

      
      選取 2018 年 1 月-2018 年 12 月入住湖南省兒童醫院 ICU-1 科診斷為膿毒癥的患兒。
      
      2.1.1 納入標準。
      
      根據 2012 年國際嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南標準,肯定或懷疑的感染,具備以下臨床特點:
      
      1)一般指標:發熱(體溫>38.0℃ ),低體溫(體溫<36.0℃ );心率>90 次/分,或超過年齡校正后正常值 2 個標準差以上;呼吸急促;意識改變;嚴重水腫或液體正平衡(24 小時內>20ml/kg );高血糖(血糖> 7.7mmol/L 或 140mg/dL)且無糖尿病史。
      
      2) 炎癥指標:白細胞增多(WBC>12x109/L);白細胞減少(WBC<4x109/L);白細胞正常但未成熟細胞>10%;C 反應蛋白超過正常值 2 個標準差以上;血漿降鈣素原超過正常值 2 個標準差以上。
      
      3) 血流動力學指標:低血壓(SBP<90mmHg, MAP<70mmHg 或 SBP 下降超過年齡校正后正常值兩個標準差以上)。
      
      4) 器官功能障礙指標:動脈低氧血癥(PaO2/FiO2<300mmHg );急性少尿(盡管足量液體復蘇,尿量<0. 5ml/kg·h 且至少持續 2h 以上);肌苷增加>44.2mmo1/L(0.5mg/dL);凝血功能異常(INR> 1.5 或 APTT > 60s );腸梗阻(腸鳴音消失);血小板減少(PLT <100x10^9/L )高陽紅素血癥(血獎總陽紅素> 70?mo1/L 或 4mg/dl)。
      
      5) 組織灌注指標:高乳酸血癥(血乳酸>1 mmol/L );毛細血管充盈受損或皮膚花斑。
      
      6) 肌苷>176.8mmo1/L(2.0mg/dL)。
      
      7) 總膽紅素>34.2mmo1/L (2.0mg/dL)。
      
      8) 凝血異常(INR)>1.5。
      
      2.1.2 排除標準。
      

      合并免疫系統疾病;合并梗塞性腎病;合并快速進展性腎小球腎炎;入住PICU 前即存在 AKI;既往接受腎臟手術。
      
      2.1.3 分組。
      
      根據改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)《急性腎損傷臨床實踐指南》將急性腎損傷(AKI)定義為:血清肌酐在 48 h 內增加≥ 0.3 mg/dl(≥ 26.5 μmol/L);或者在已知或假定疾病發生 7 d 內,血清肌酐較基線值增加≥ 1.5 倍;或者持續6 h 尿量<0.5 ml/kg·h。
      
      分期標準:
      
      1 期 : 血 清 肌 酐 增 加 >26.5 unol/L 或 增 至 ≥ 基 線 值 的 1.5 ~ 2.0 倍 ,尿量<0.5mL/(kg·h),≥6 h2 期:血清肌酐增至>基線值的 2~2.9 倍 ,尿量<0.5 mL/kg·h),≥12 h3 期:血清肌酐增至>基線值的 3 倍或≥353.6unol/L 或已經開始透析或小于 18 歲估算的腎小球濾過率<35 ml/(min·1.73 m2); 尿量<0.3 ml/(kg·h),≥24 h,或無尿≥12 h收集符合納入標準患兒入院 24 小時內的肌酐值作為血肌酐的基線值,以患兒血肌苷值的變化作為診斷 AKI,將膿毒癥患兒分為膿毒癥非 AKI 組和膿毒癥 AKI組;再根據 AKI 分期的標準,將診斷為 AKI 患兒分為 AKI-1 期組、AKI-2 期危險期、AKI-3 損傷期。
      
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      2.2 研究方法
      2.3 統計學分析
      
      第 3 章 結果
      
      3.1 一般資料
      3.2 臨床資料
      3.3 兩組間比較
      3.4 危險因素分析
      3.5 四組間比較
      3.6 結果小結
      
      第 4 章 討論
      
      4.1 膿毒癥相關 AKI 的相關因素及危險因素
      4.2 研究局限
      4.3 展望

      第 5 章 結論

      膿毒癥患兒中性別、入院 24 小時內液體負荷、入院 24 小時內 SOFA 評分及血尿素氮(BUN)可以作為預測膿毒癥 AKI 的相關危險因素。

      參考文獻

      黃康. 兒童膿毒癥相關性急性腎損傷的相關因素分析[D].南華大學,2019.
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